Metasztatikus gerincvelő-kompresszió miatti motoros hiányok nagy pontosságú sugárterápiája (PRE-MODE)

Ez egy multinacionális, többközpontú vizsgálat (egyágú), kiegészítve egy korábbi, hajlampontszámmal egyeztetett kontrollcsoporttal való összehasonlítással (felsőbbségi vizsgálat).

A klinikai vizsgálatban a tervek szerint összesen 44 olyan beteg (40 beteg + 10% potenciális lemorzsolódás esetén) vesz részt, akik korszerű, nagy pontosságú sugárterápiás (RT) kezelésben részesülnek a csigolyatestükön lévő áttétek miatt. A 2001 és 2016 között 5x4 Gy hagyományos RT-vel kezelt historikus kontrollcsoport több mint 500 betegből áll. A vizsgálat elsődleges célja a metasztatikus gerincvelő-kompresszió (MSCC) lokális progressziómentes túlélése (LPFS) vizsgálata 5x5 Gray után. (Gy) nagy pontosságú RT, és annak bizonyítására, hogy ez a kezelési rend szignifikánsan jobb 6 hónapos LPFS-t eredményez, mint a hagyományos RT 5x4 Gy-vel. A nagy pontosságú RT volumetrikus modulált ívterápia (VMAT) esetében a sztereotaxiás testsugárterápia (SBRT) megengedett olyan betegek kezelésére, akiknél csak egy csigolya érintett, amennyiben a szükséges korlátok teljesíthetők. Az LPFS-t úgy definiálják, mint mentességet a motoros deficit progressziójától RT alatt, és mentességet az MSCC téren belüli kiújulásától (azaz. mentességet a motoros deficittől az MSCC kiújulása miatt a gerinc korábban besugárzott részein) RT után. Az LPFS-arányt az RT vége után 6 hónappal értékelik.

Az MSCC miatt önmagában RT-vel kezelt betegeknél a hagyományos RT 10x3 Gy-vel 2 hét alatt hasonló motoros funkciót, de szignifikánsan jobb LPFS-t eredményez, mint a hagyományos RT 5x4 Gy-vel 1 hét alatt. Mivel az MSCC-ben szenvedő betegek gyakran szignifikánsan károsodtak, a mindössze 1 hetes teljes kezelési idővel rendelkező RT-sémát kívánatos lenne előnyben részesíteni, ha az hasonló LPFS-t eredményezne, mint 10x3 Gy 2 hét alatt. Ez 5x5 Gy-vel 1 hét alatt elérhető, mivel a 2 Gy-es frakciókban (EQD2) mért ekvivalens dózis 5x5 Gy és 10x3 Gy tumorsejt-pusztulás tekintetében hasonló. A gerincvelő toleranciadózisa, 5x5 Gy, biztonságosan beadható nagy pontosságú RT-vel, például VMAT-val (vagy SBRT-vel). Ezért jelen tanulmány az LPFS-t vizsgálja nagy pontosságú RT után 5x5 Gy-vel 1 hét alatt. A felsőbbrendűség bizonyítása érdekében a vizsgálatban részt vevő betegeket összehasonlítják egy történelmi kontrollcsoporttal, akik hagyományos RT-t kaptak 5x4 Gy-vel 1 hét alatt. Ha az LPFS-sel szembeni fölény kimutatható a nagy pontosságú, 5x5 Gy-s RT-ben, akkor az MSCC-ben szenvedő betegek számára előnyös ez a kezelési mód, mivel 2 hét (10x3) helyett csak 1 hétig (5x5 Gy) tartó RT-vel magas LPFS-arányt érhetnek el. Gy). Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy jelentős mértékben hozzájáruljon az MSCC-ben szenvedő betegek legmegfelelőbb RT ütemezéséhez.

Egy korábbi, az MSCC helyi kontrollját értékelő vizsgálattal összhangban a következő betegjellemzőket rögzítik, hogy megfelelő összehasonlítást tegyenek lehetővé a korábbi, hajlampontszámmal megegyező kontrollcsoporttal:

• Életkor (2 csoport, az átlagéletkortól függően)
• Nem
• Az elsődleges daganat típusa (emlőrák vs. prosztatarák vs. mielóma/limfóma vs. tüdőrák vs. egyéb daganatok)
• A tumor diagnózisától az MSCC-ig terjedő időköz (≤15 hónap vs. >15 hónap)
• Az érintett csigolyák száma (1-2 vs. 3)
• Egyéb csontmetasztázisok az RT időpontjában (nem vs. igen)
• Visceralis metasztázisok RT idején (nem vs. igen)
• A motoros deficit kialakulásának ideje RT előtt (1-7 nap vs. 8-14 nap vs. >14 nap)
• Ambuláns állapot RT előtt (nem vs. igen)
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménypontszáma (1-2 vs. 3-4) Vizsgálati kar: 5x5 Gy nagy pontosságú RT 1 hét alatt Történelmi kontroll: 5x4 Gy hagyományos RT 1 hét alatt Közvetlen és 1. , 3 és 6 hónappal az RT után az RT-t nagy pontosságú RT-ként adják be 25,0 Gy-vel 1 hét alatt, azaz frakciónként 5,0 Gy-vel a hét 5 napján (43,8 Gy EQD2-t jelent a sugárzásos mielopátia esetén). A 45 Gy-es EQD2 a becslések szerint 0,03%-os sugárzással összefüggő myelopathia kockázatával jár, ezért biztonságosnak tekinthető. A klinikai céltérfogat (CTV) magában foglalja a tervező komputertomográfiás és diagnosztikus MR képalkotáson látható csigolya- és lágyrészdaganatot, a gerinccsatornát, az érintett csigolyák szélességét, valamint az MSCC által érintett csigolyák felett és alatt egy fél csigolyát. . A tervezési céltérfogatnak (PTV) tartalmaznia kell a CTV plusz 0,8 cm-t, és le kell fednie a 95%-os izodózist. A gerincvelőre megengedett maximális relatív dózis az előírt dózis 101,5%-a (ez 44,9 Gy EQD2-t jelent a sugárzásos mielopátia esetén). Ez a maximális dózis a becslések szerint <0,03%-os sugárzási kockázattal jár, ezért biztonságosnak is tekinthető. Mind az előírt dózis EQD2-je (41,7 Gy), mind a maximális dózis EQD2-értéke (43,8 Gy) jóval a csont toleranciadózisa alatt van. A normál szöveti hatások kvantitatív elemzése a klinikán (QUANTEC) adatai szerint a nyelőcső, a szív és a tüdő átlagos EQD2 dózisának <34 Gy-nek, <26 Gy-nek és ≤7 Gy-nek kell lennie. Öt frakcióból álló sugárkezelést figyelembe véve a megfelelő frakciónkénti átlagos dózis 4,5 Gy, 3,8 Gy és 1,54 Gy. Az MSCC egy vagy több gerinchelyet érinthet. Minden helyet nagy pontosságú RT-vel kell kezelni a fent megadott dóziselőírások és korlátozások szerint.

Javasoljuk, hogy a betegek egyidejűleg dexametazon kezelésben részesüljenek a sugárkezelés ideje alatt, ha indokolt.

Minőségbiztosítási terv:

Monitoring: A Lübeck Klinikai Vizsgálatok Központja klinikai helyszíni monitorozást végez a németországi telephelyeken a Helyes Klinikai Gyakorlat és az írott szabványos működési eljárások (SOP) szerint, hogy biztosítsa a betegek jogait és biztonságát, valamint a vizsgálati eredmények megbízhatóságát.

A monitoring látogatások telephelyenkénti gyakoriságát a toborzási aránytól és az adatok minőségétől függően határozzák meg.

Beteg regisztráció:

A betegek 2 kódszámot kaptak, a közreműködő központ számát plusz egy betegazonosító számot, amely 001-gyel kezdődik és időrendi sorrendben folytatódik.

A betegek bevonásának koordinálását és felügyeletét a Lübecki Egyetem (Németország) Sugár Onkológiai Osztálya látja el.

Mintaméret számítás:

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja, hogy értékelje a nagy pontosságú RT-t 5x5 Gy-vel 1 hét alatt a 6 hónapos LPFS-hez képest, és annak bizonyítása, hogy ez az arány jobb, mint a hagyományos RT 5x4 Gy-vel az MSCC LPFS-e tekintetében (hipotézis).

Ami a tumorsejtek pusztulását illeti, az 5x5 Gy EQD2 hasonló a 10x3 Gy (31,3 Gy vs. 32,5 Gy) EQD2-hez, és magasabb, mint az 5x4 Gy (23,3 Gy) EQD2. Egy korábbi prospektív, nem randomizált vizsgálatban a 6 hónapos LPFS aránya 86% volt hosszabb időtartamú RT és 67% rövid távú RT után (p=0,034). Ebben a vizsgálatban a hosszabb időtartamú RT-csoportban 117 beteg közül 95 (81%) kapott 10x3 Gy-t, és 114 betegből 91 (80%) a rövid távú RT-csoportban kapott 5x4 Gy-t. Így tehát, ha feltételezzük - jelen tanulmány szempontjából -, hogy a hagyományos RT 5x4 Gy-vel valójában 67%-os LPFS-arányt eredményez 6 hónapon keresztül, a durván 20 százalékpontos növekedés klinikailag minimálisnak tekinthető, sőt reálisnak tűnik, ha nagy pontosságú RT alkalmazása 5x5 Gy-vel.

A minta méretét úgy választjuk meg, hogy prospektív adatokat nyerjünk, amelyek önmagában is értelmezhetők, és lehetővé tegyük a korábbi adatokkal való összehasonlítást:

• Legalább 40 megfelelő betegből álló minta szükséges ahhoz, hogy megfelelő pontossággal megbecsüljük az LPFS valószínűségét 6 hónap után, a következő feltételezések alapján:

  • A 6 hónapos LPFS 87%-nak tekinthető
  • A 6 hónapos LPFS-t plusz/mínusz 20 százalékpontos pontossággal kell megbecsülni, a kapcsolódó kétoldalú konfidencia intervallum feleként kifejezve 95%-os konfidencia együtthatóval.
  • A hatalom -i.e. ennek a pontosságnak a valószínűsége legalább 80%
  • A mintanagyság megközelítéseként a bizalmi határokat használják. Feltételezve, hogy a bevont betegek nagyjából 10%-a nem lesz alkalmas a hatásossági elemzésre a korai nyomon követés elmaradása vagy a nagy pontosságú RT idő előtti abbahagyása miatt, összesen 44 beteget kell bevonni a leendő részbe. próba.
• A megerősítő vizsgálat célja a prospektíven gyűjtött adatok összehasonlítása az adatelemzés időpontjáig gyűjtött historikus, hajlampontszámmal egyeztetett kohorszokkal. Feltéve, hogy az egyszerűség és a konzervatív teljesítményszámítás érdekében ez az összehasonlítás elvégezhető egy egyszerű Pearson-Chi-Square teszttel 5%-os (10%) kétoldali szignifikanciaszint mellett, akkor 79%-os (86%) hatványt kapunk, ha 40 beteget kezelnek nagy pontosságú RT-vel, és a történelmi kontrollcsoportból nagyjából 400 beteg felel meg a hajlampontszámmal korrigált összehasonlításnak, feltételezve, hogy a várható 6 hónapos LPFS 87%, illetve 67%. Figyelembe véve, hogy a kifinomultabb, hajlampontszámmal korrigált statisztikai elemzés növeli a statisztikai erőt, a vizsgálat prospektív részében a 40 alkalmas pácienssel elért kezelési kar összehasonlítási teljesítménye legalább 80%-osnak tekinthető.

Elsődleges végpont:

Az elsődleges végpont (az MSCC LPFS-e) a mintaméret-számítások alapján kerül kiértékelésre. Az értékelést azokon a betegeken végzik el, akik rendelkezésre állnak az elsődleges végpont értékelésére, és a tervezett RT-dózis legalább 80%-át megkapták. A vizsgálat nyílt jellege miatt vak adatok áttekintése nem szükséges. A biztonsági populációba minden olyan beteg beletartozik, aki legalább 1 frakciót kapott nagy pontosságú RT-ben.

Az LPFS-t úgy definiálják, mint mentességet a motoros deficit progressziójától RT alatt, és mentességet az MSCC téren belüli kiújulásától (azaz. mentességet a motoros deficittől az MSCC kiújulása miatt a gerinc korábban besugárzott részein) RT után. A motoros hiányosságok RT alatti romlása 0 hónapos LPFS-nek számít. Az RT-t követő pályán belüli ismétlődéstől való mentességre az RT utolsó napjától kell hivatkozni. Az LPFS-arányokat minden potenciális prognosztikai tényezőre a Kaplan-Meier módszerrel számítják ki. A Kaplan-Meier görbék közötti különbségeket a log-rank teszttel (egyváltozós elemzés) számítjuk ki. Az egyváltozós analízis során szignifikáns (p<0,05) vagy trendet (p<0,06) mutató tényezőket egy többváltozós elemzésben (Cox-arányos veszélymodell) is bevonjuk.

Másodlagos végpontok:

A nagy pontosságú RT csoport és a hagyományos RT csoport összehasonlítása a motoros és szenzoros működésre gyakorolt ​​hatásuk (javulás, nincs további progresszió, romlás) összehasonlítása a hajlampontszámra korrigált rendezett logit modellel, mivel az adatok mert az RT hatása a motoros és szenzoros funkciókra ordinális (-1 = romlás, 0 = nincs további progresszió, 1 = javulás). A motoros funkció javulása vagy romlása legalább 1 pontos változást jelent egy 5 fokú skálán. Az RT utáni ambuláns és a záróizom diszfunkció arányát a két csoport között a Khi-négyzet teszttel hasonlítják össze a hajlampontszám alapján. Az RT hatását a motoros funkcióra, az RT utáni ambuláns frekvenciára, a szenzoros funkcióra és a záróizom diszfunkcióra közvetlenül az RT után, valamint az RT után 1, 3 és 6 hónappal értékelik azoknál a betegeknél, akik életben vannak és rendelkezésre állnak az értékelésre. A <0,05 P-értékek szignifikánsnak tekinthetők.

A teljes túlélést (OS) az RT utolsó napjától számítjuk. Az operációs rendszer díjait a Kaplan-Meier-módszerrel számítjuk ki. A Kaplan-Meier görbék közötti különbségeket a log-rank teszttel elemezzük. Ismét a 0,05-nél kisebb p-értékeket tekintjük szignifikánsnak. Azok a tényezők, amelyek szignifikanciát érnek el, vagy trendet mutatnak (p<0,06) az egyváltozós elemzés során, egy többváltozós elemzésben (Cox-arányos veszélymodell) szerepelnek. Az OS elemzését a kezelési szándékú populációban végzik el.

A fájdalomra, az életminőségre és a toxicitásra vonatkozó adatokat csak a vizsgálati csoportban értékelik.