Vactosertib (TEW-7197) 单药治疗 MDS 患者的剂量递增和概念验证研究

纳入标准：

只有满足以下所有标准的受试者才有资格被纳入研究：

1. 年龄≥ 18 岁的男性或女性受试者。
2. 能够给予书面知情同意的受试者。
3. 根据 WHO 标准有 MDS 诊断记录的受试者。
4. 具有修订版国际预后评分系统 (IPSS-R) 极低风险、低风险或中等风险疾病类别的受试者。 细胞遗传学失败且骨髓原始细胞≤ 10% 的受试者将符合条件。

5. 在注册后 8 周内（根据 IWG 标准）符合以下血液学标准之一且记录在先前输血日志或每周血液学评估中的受试者：

   • 症状性贫血未输血且血红蛋白≤ 9.0 g/dL 或红细胞输血依赖（即，≥ 2 单位/月）在随机分组前至少确认 8 周。
   • 血小板计数 < 100 x109/L
   • 中性粒细胞绝对计数 < 1500
6. 具有 del(5q) 的受试者在参加本研究之前应该失败或不适合批准的治疗（来那度胺）。
7. 受试者必须符合公认的标准治疗标准，并且失败或不是标准的、公认的治疗的候选人。
8. 具有足够肝功能的受试者，定义为胆红素是正常上限 (ULN) 的 2 倍，丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平是 ULN 的 2.5 倍。
9. 具有足够肾功能的受试者，定义为血清肌酐水平 1.5 ULN。
10. 在东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表（参见附录 2）中表现状态为 2 的受试者。
11. 在研究登记前至少 28 天停止所有先前的 MDS 治疗或其他研究性治疗，并且从先前治疗中恢复到低于 2 级毒性的受试者。
12. 能够吞服药片的受试者。
13. 受试者愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和程序。
14. 有生育能力的女性受试者必须在首次服用研究药物后 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 出于本研究的目的，有生育能力的女性受试者被定义为青春期后的所有女性受试者，除非她们已绝经至少 1 年，或已通过手术绝育（子宫切除术或双侧卵巢切除术或输卵管结扎术）。
15. 愿意在研究期间和最后一剂研究药物后 30 天内避免怀孕的有生育潜力的女性受试者。 TEW-7197 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
16. QTc间期根据Fridericia公式计算的受试者（QTcF = QT/RR0.33； RR = RR 间隔）男性≤ 470 毫秒，女性≤ 450 毫秒筛查心电图 (ECG)。
17. 受试者的射血分数必须超过 50%，并且没有临床上显着的瓣膜功能障碍。
18. 在开始治疗之前，受试者必须停止放疗至少 14 天，并且任何毒性都已消退至 1 级或更好。

排除标准：

符合以下任一条件的受试者将被排除在研究之外：

1. 在过去 28 天内接受过在进入研究时未获得任何适应症监管批准的药物治疗的受试者。
2. 患有中度或重度心脏病的受试者：
3. 存在心脏病的受试者，包括进入研究前 6 个月内的心肌梗塞、不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 (NYHA) III/IV 级充血性心力衰竭或不受控制的高血压。
4. 根据研究者的判断记录了主要心电图 (ECG) 异常的受试者（例如，症状性或持续性房性或室性心律失常、二度或三度房室传导阻滞、束支传导阻滞、心室肥大或近期心肌梗塞）。
5. 通过多普勒超声心动图记录有重大异常的受试者（例如，中度或重度心脏瓣膜功能缺陷和/或左心室射血分数 (LVEF) <50%，根据机构正常下限进行评估）。
6. 具有与升主动脉瘤或主动脉应力的发展相一致的易感条件的受试者（例如，动脉瘤家族史、马凡综合征、二尖瓣主动脉瓣、CT扫描记录的心脏大血管损伤的证据对比）。
7. 研究者确定铁、B12、叶酸缺乏症的受试者。
8. 母乳喂养或打算在研究期间和最后一次研究药物给药后 30 天内进行母乳喂养的女性受试者。
9. 患有研究者认为会妨碍安全参与研究的任何其他严重疾病的受试者。
10. 研究者认为不适合参加研究的受试者。
11. 筛查时肌钙蛋白 1 水平升高或已知脑利钠肽 (BNP) 持续升高的受试者。

12. 患有以下严重既往疾病的受试者：

    • 心脏或主动脉手术史，
    • 标准药物无法控制的高血压（至 150/90 mmHg 或以下），
    • 肝硬化，Child-Pugh B 或 C 期，或肝移植史，
    • 目前未得到控制的严重糖尿病，
    • 间质性肺炎的当前或病史，
    • 存在升主动脉瘤或主动脉压力。
13. 已知有吞咽困难、吸收不良或其他可能减少产品吸收的情况的受试者。
14. 根据研究者的判断，通过 ECG 或超声心动图 (ECHO) 确定的具有重大异常的受试者。
15. 患有人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的活动性感染者。
16. 需要全身抗生素治疗的活动性感染受试者。
17. 目前正在使用或计划使用的受试者：

完全或主要被细胞色素 P-450 同工酶 3A4 消除的药物