Dosiseskalering og Proof-of-Concept-undersøgelser af Vactosertib (TEW-7197) monoterapi hos patienter med MDS

Inklusionskriterier:

Emner er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Forsøgspersoner, der er mænd eller kvinder ≥ 18 år.
2. Forsøgspersoner, der er i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
3. Forsøgspersoner, der har en dokumenteret diagnose MDS i henhold til WHOs kriterier.
4. Forsøgspersoner, der har Revideret International Prognostic Scoring System (IPSS-R) kategorier af meget lav, lav eller mellemrisiko sygdom. Forsøgspersoner med cytogenetisk svigt og ≤ 10 % marvblaster vil være berettigede.

5. Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende hæmatologiske kriterier inden for 8 uger efter registrering (i henhold til IWG-kriterierne) og som dokumenteret i tidligere transfusionslogfiler eller ugentlige hæmatologiske evalueringer:

   • Symptomatisk anæmi ikke-transfunderet med hæmoglobin ≤ 9,0 g/dL eller med RBC-transfusionsafhængighed (dvs. ≥ 2 enheder/måned) bekræftet i minimum 8 uger før randomisering.
   • Blodpladetal på < 100 x 109/L
   • Absolut neutrofiltal < 1500
6. Forsøgspersoner med del(5q), som skulle have svigtet eller ikke være kandidater til godkendt behandling (lenalidomid), før de blev tilmeldt denne undersøgelse.
7. Forsøgspersoner skal opfylde accepterede standardkriterier for behandling og have svigtet eller ikke være kandidater til standard, accepterede behandlinger.
8. Forsøgspersoner, der har tilstrækkelig leverfunktion, defineret som bilirubin 2 gange den øvre grænse for normal (ULN) og alanin transaminase (ALT) og aspartat transaminase (AST) niveauer 2,5 gange ULN.
9. Forsøgspersoner, der har tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som serumkreatininniveauer 1,5 ULN.
10. Forsøgspersoner, der har en præstationsstatus på 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen (se bilag 2).
11. Forsøgspersoner, der har afbrudt alle tidligere behandlinger for MDS eller anden undersøgelsesterapi i mindst 28 dage før studieindskrivning og er kommet sig til mindre end grad 2 toksicitet fra tidligere behandling.
12. Forsøgspersoner, der er i stand til at sluge tabletter.
13. Forsøgsperson, der er villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og procedurer.
14. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første administration af undersøgelseslægemidlet. Til formålet med denne undersøgelse er kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder defineret som alle kvindelige forsøgspersoner efter puberteten, medmindre de er postmenopausale i mindst 1 år eller er kirurgisk sterile (hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller tubal ligering).
15. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som er villige til at undgå graviditeten under undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Virkningerne af TEW-7197 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
16. Forsøgspersoner med QTc-interval beregnet i henhold til Fridericias formel (QTcF = QT/RR0.33; RR = RR interval) på ≤ 470 ms for mænd og 450 ms for kvinder på screening elektrokardiogram (EKG).
17. Forsøgspersoner skal have en ejektionsfraktion på mere end 50 % og ingen klinisk signifikant klapklapdysfunktion.
18. Forsøgspersoner skal have seponeret strålebehandling i mindst 14 dage med ophør af enhver toksicitet til grad 1 eller bedre før påbegyndelse af behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Forsøgspersoner, der har modtaget behandling inden for de sidste 28 dage med et lægemiddel, der ikke har modtaget myndighedsgodkendelse for nogen indikation på tidspunktet for studiestart.
2. Forsøgspersoner, der har moderat eller svær hjertesygdom:
3. Forsøgspersoner, der har tilstedeværelsen af ​​hjertesygdom, inklusive et myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart, ustabil angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV hjerteinsufficiens eller ukontrolleret hypertension.
4. Forsøgspersoner, der har dokumenteret store elektrokardiogram (EKG) abnormiteter efter investigatorens skøn (for eksempel symptomatiske eller vedvarende atrielle eller ventrikulære arytmier, anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering, bundtgrenblokke, ventrikulær hypertrofi eller nyligt myokardieinfarkt).
5. Forsøgspersoner, der har større abnormiteter dokumenteret ved ekkokardiografi med Doppler (f.eks. moderat eller svær hjerteklapfunktionsdefekt og/eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, evaluering baseret på den institutionelle nedre normalgrænse).
6. Forsøgspersoner, der har prædisponerende tilstande, der er i overensstemmelse med udvikling af aneurismer i den ascenderende aorta eller aorta-stress (for eksempel familiehistorie med aneurismer, Marfan-syndrom, bikuspidal aortaklap, tegn på beskadigelse af de store kar i hjertet dokumenteret ved CT-scanning med kontrast).
7. Forsøgspersoner, der har dokumenteret jern, B12, folatmangel som bestemt af investigator.
8. Kvindelige forsøgspersoner, som ammer eller har til hensigt at amme under undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Forsøgspersoner med enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, som efter investigators mening ville udelukke sikker deltagelse i undersøgelsen.
10. Forsøgspersoner, som efter investigators mening er uegnede til at deltage i undersøgelsen.
11. Personer med forhøjede Troponin 1-niveauer ved screening eller kendt for at have vedvarende forhøjet hjernenatriuretisk peptid (BNP).

12. Forsøgspersoner med alvorlige allerede eksisterende medicinske tilstande som følger:

    • Anamnese med hjerte- eller aortakirurgi,
    • Hypertension, der ikke kontrolleres af standardmedicin (til 150/90 mmHg eller derunder),
    • Skrumpelever, Child-Pugh stadie B eller C, eller historie med levertransplantation,
    • Alvorlig diabetes, der i øjeblikket ikke er kontrolleret,
    • Aktuel eller historie med interstitiel pneumonitis,
    • Tilstedeværelse af aneurismer i den ascenderende aorta eller aorta stress.
13. Personer med kendt historie med synkebesvær, malabsorption eller andre tilstande, der kan reducere absorptionen af ​​produktet.
14. Forsøgspersoner med større abnormiteter identificeret ved EKG eller ekkokardiogram (ECHO), efter investigators skøn.
15. Personer med aktiv infektion med humant immundefektvirus, hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus.
16. Personer med aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling.
17. Emner, der i øjeblikket bruger eller planlægger at bruge:

Lægemidler, der udelukkende eller primært elimineres af cytochrom P-450 isozym 3A4