Zwiększanie dawki i badania potwierdzające słuszność koncepcji Vactosertib (TEW-7197) w monoterapii u pacjentów z MDS

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

1. Osoby, które są mężczyznami lub kobietami w wieku ≥ 18 lat.
2. Osoby, które są w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę.
3. Pacjenci z udokumentowanym rozpoznaniem MDS zgodnie z kryteriami WHO.
4. Osoby, które zostały zaklasyfikowane według poprawionego międzynarodowego systemu oceny prognostycznej (IPSS-R) jako choroby o bardzo niskim, niskim lub średnim ryzyku. Kwalifikują się pacjenci z niepowodzeniem cytogenetycznym i ≤ 10% blastów w szpiku.

5. Osoby, które spełniają jedno z poniższych kryteriów hematologicznych w ciągu 8 tygodni od rejestracji (zgodnie z kryteriami IWG) i jak udokumentowano we wcześniejszych dziennikach transfuzji lub cotygodniowych ocenach hematologicznych:

   • Objawowa niedokrwistość bez transfuzji ze stężeniem hemoglobiny ≤ 9,0 g/dl lub zależną od transfuzji czerwonych krwinek (tj. ≥ 2 jednostki/miesiąc) potwierdzona przez co najmniej 8 tygodni przed randomizacją.
   • Liczba płytek krwi < 100 x 109/l
   • Bezwzględna liczba neutrofili < 1500
6. Pacjenci z del(5q), którzy powinni byli odrzucić lub nie być kandydatami do zatwierdzonej terapii (lenalidomidem) przed włączeniem do tego badania.
7. Pacjenci muszą spełniać przyjęte standardowe kryteria leczenia i nie kwalifikować się do standardowego, akceptowanego leczenia lub nie być kandydatami.
8. Pacjenci z wystarczającą czynnością wątroby, zdefiniowaną jako dwukrotność bilirubiny powyżej górnej granicy normy (GGN) oraz aktywność aminotransferaz alaninowych (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) 2,5 razy GGN.
9. Pacjenci z wystarczającą czynnością nerek, zdefiniowaną jako stężenie kreatyniny w surowicy 1,5 GGN.
10. Pacjenci, których stan sprawności wynosi 2 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (patrz Załącznik 2).
11. Osoby, które przerwały wszystkie poprzednie terapie z powodu MDS lub innej terapii eksperymentalnej na co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania i wyzdrowiały do ​​poziomu toksyczności poniżej 2. stopnia po wcześniejszej terapii.
12. Osoby, które są w stanie połykać tabletki.
13. Podmiot, który chce i jest w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i procedur.
14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszego podania badanego leku. Dla celów tego badania kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety po okresie dojrzewania, chyba że są po menopauzie przez co najmniej 1 rok lub są chirurgicznie bezpłodne (histerektomia lub obustronne wycięcie jajników lub podwiązanie jajowodów).
15. Kobiety w wieku rozrodczym, które chcą uniknąć ciąży w czasie trwania badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wpływ TEW-7197 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
16. Pacjenci z odstępem QTc obliczonym według wzoru Fridericia (QTcF = QT/RR0,33; RR = interwał RR) ≤ 470 ms dla mężczyzn i 450 ms dla kobiet w przesiewowym elektrokardiogramie (EKG).
17. Pacjenci muszą mieć frakcję wyrzutową większą niż 50% i brak klinicznie istotnej dysfunkcji zastawek.
18. Pacjenci muszą przerwać radioterapię co najmniej 14 dni po ustąpieniu jakiejkolwiek toksyczności do stopnia 1. lub lepszego przed rozpoczęciem leczenia.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie w ciągu ostatnich 28 dni lekiem, który nie otrzymał zgody regulacyjnej dla jakiegokolwiek wskazania w momencie włączenia do badania.
2. Osoby z umiarkowaną lub ciężką chorobą serca:
3. Pacjenci, u których stwierdzono chorobę serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilną dusznicę bolesną, zastoinową niewydolność serca klasy III/IV według NYHA lub niekontrolowane nadciśnienie.
4. Osoby, u których udokumentowano poważne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG) według uznania badacza (na przykład objawowe lub utrzymujące się przedsionkowe lub komorowe zaburzenia rytmu, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, bloki odnogi pęczka Hisa, przerost komór lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego).
5. Osoby z poważnymi nieprawidłowościami udokumentowanymi za pomocą echokardiografii z zastosowaniem metody Dopplera (na przykład umiarkowana lub ciężka wada czynności zastawek serca i/lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, ocena oparta na instytucjonalnej dolnej granicy normy).
6. Pacjenci, u których występują czynniki predysponujące do rozwoju tętniaka aorty wstępującej lub obciążenia aorty (na przykład tętniaki w rodzinie, zespół Marfana, dwupłatkowa zastawka aorty, dowód uszkodzenia dużych naczyń serca udokumentowany w tomografii komputerowej) z kontrastem).
7. Osoby, które mają udokumentowany niedobór żelaza, witaminy B12 i kwasu foliowego zgodnie z ustaleniami badacza.
8. Kobiety karmiące piersią lub zamierzające karmić piersią w czasie trwania badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
9. Osoby z jakimkolwiek innym poważnym schorzeniem, które zdaniem Badacza wykluczałoby bezpieczny udział w badaniu.
10. Osoby, które zdaniem Badacza nie nadają się do udziału w badaniu.
11. Pacjenci z podwyższonym poziomem Troponiny 1 podczas badań przesiewowych lub z rozpoznanym trwale podwyższonym poziomem mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP).

12. Pacjenci z poważnymi wcześniej występującymi schorzeniami, takimi jak:

    • Historia operacji serca lub aorty,
    • Nadciśnienie, które nie jest kontrolowane standardowymi lekami (do 150/90 mmHg lub poniżej),
    • Marskość wątroby, stopień B lub C Child-Pugh lub przeszczep wątroby w wywiadzie,
    • Ciężka cukrzyca, która obecnie nie jest kontrolowana,
    • Obecne lub przebyte śródmiąższowe zapalenie płuc,
    • Obecność tętniaków aorty wstępującej lub napięcia aorty.
13. Osoby ze znaną historią trudności w połykaniu, zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zmniejszać wchłanianie produktu.
14. Osoby z poważnymi nieprawidłowościami zidentyfikowanymi za pomocą EKG lub echokardiogramu (ECHO), według uznania Badacza.
15. Osoby z czynnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności, wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.
16. Pacjenci z czynnym zakażeniem wymagający ogólnoustrojowej antybiotykoterapii.
17. Osoby, które obecnie używają lub planują używać:

Leki, które są eliminowane wyłącznie lub głównie przez izozym 3A4 cytochromu P-450