Vactosertibin (TEW-7197) monoterapian annoksen nostaminen ja konseptin todistelututkimukset MDS-potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

Koehenkilöt voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

1. Koehenkilöt, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita miehiä tai naisia.
2. Koehenkilöt, jotka voivat antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen.
3. Koehenkilöt, joilla on dokumentoitu MDS-diagnoosi WHO:n kriteerien mukaan.
4. Koehenkilöt, joilla on tarkistetun kansainvälisen ennustepisteytysjärjestelmän (IPSS-R) luokat erittäin alhaisen, matalan tai keskitason riskin sairaudesta. Potilaat, joilla on sytogeneettinen vajaatoiminta ja ≤ 10 % luuytimen blasteja, ovat kelvollisia.

5. Potilaat, jotka täyttävät yhden seuraavista hematologisista kriteereistä 8 viikon kuluessa rekisteröinnistä (IWG-kriteerien mukaan) ja jotka on dokumentoitu aikaisemmissa verensiirtolokeissa tai viikoittaisissa hematologisissa arvioinneissa:

   • Oireinen anemia ilman verensiirtoa hemoglobiinilla ≤ 9,0 g/dl tai punasolujen verensiirrosta riippuvaisella (eli ≥ 2 yksikköä/kk), joka on varmistettu vähintään 8 viikkoa ennen satunnaistamista.
   • Verihiutaleiden määrä < 100 x 109/l
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1500
6. Koehenkilöt, joilla on del(5q) ja joiden olisi pitänyt epäonnistua tai joiden ei olisi pitänyt olla hyväksyttyä hoitoa (lenalidomidi) ennen osallistumista tähän tutkimukseen.
7. Koehenkilöiden on täytettävä hyväksytyt hoidon standardikriteerit, ja he ovat epäonnistuneet tai eivät voi olla ehdokkaita tavanomaisiin, hyväksyttyihin hoitoihin.
8. Potilaat, joilla on riittävä maksan toiminta, bilirubiinitasoksi 2 kertaa normaalin yläraja (ULN) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ja aspartaattitransaminaasi (AST) taso 2,5 kertaa ULN.
9. Potilaat, joilla on riittävä munuaisten toiminta, määriteltynä seerumin kreatiniinitasoksi 1,5 ULN.
10. Koehenkilöt, joiden suoritustaso on 2 East Cooperative Oncology Group (ECOG) -asteikolla (katso liite 2).
11. Koehenkilöt, jotka ovat lopettaneet kaikki aiemmat hoidot MDS:n tai muun tutkittavan hoidon vuoksi vähintään 28 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja toipuneet aiemmasta hoidosta alle asteen 2 toksisuuteen.
12. Koehenkilöt, jotka pystyvät nielemään tabletteja.
13. Kohde, joka haluaa ja pystyy noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja menettelyjä.
14. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annosta. Tässä tutkimuksessa hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla koehenkilöillä tarkoitetaan kaikkia murrosiän jälkeisiä naisia, elleivät he ole postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ajan tai ovat kirurgisesti steriilejä (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto tai munanjohtimien ligaatio).
15. Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset koehenkilöt, jotka ovat valmiita välttämään raskautta tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. TEW-7197:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
16. Koehenkilöt, joilla on Friderician kaavan mukaan laskettu QTc-aika (QTcF = QT/RR0,33; RR = RR-väli) ≤ 470 ms miehillä ja 450 ms naisilla seulontasähkökardiogrammissa (EKG).
17. Koehenkilöillä tulee olla yli 50 % ejektiofraktion eikä kliinisesti merkittävää läppätoimintahäiriötä.
18. Potilaiden on lopetettava sädehoito vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista, kun toksisuus on hävinnyt asteeseen 1 tai sitä korkeammalle.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

1. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet hoitoa viimeisten 28 päivän aikana lääkkeellä, joka ei ole saanut viranomaishyväksyntää millekään indikaatiolle tutkimukseen osallistumishetkellä.
2. Kohtalaiset, joilla on keskivaikea tai vaikea sydänsairaus:
3. Koehenkilöt, joilla on sydänsairaus, mukaan lukien sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa, epästabiili angina pectoris, New York Heart Associationin (NYHA) luokan III/IV sydämen vajaatoiminta tai hallitsematon verenpaine.
4. Koehenkilöt, jotka ovat dokumentoineet merkittäviä EKG-poikkeavuuksia tutkijan harkinnan mukaan (esimerkiksi oireenmukaiset tai jatkuvat eteis- tai kammion rytmihäiriöt, toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos, haarakatkos, kammiohypertrofia tai äskettäinen sydäninfarkti).
5. Koehenkilöt, joilla on merkittäviä poikkeavuuksia, jotka on dokumentoitu kaikukardiografialla Dopplerilla (esimerkiksi keskivaikea tai vaikea sydänläpän toimintahäiriö ja/tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 %, arvio perustuu laitoksen normaalin alarajaan).
6. Potilaat, joilla on altistavia tiloja, jotka ovat yhdenmukaisia ​​nousevan aortan aneurysmien tai aortan stressin kehittymisen kanssa (esimerkiksi suvussa esiintynyt aneurysma, Marfanin oireyhtymä, kaksikuumeinen aorttaläppä, TT-kuvauksella dokumentoitu näyttö suuren sydämen verisuonten vauriosta kontrastin kanssa).
7. Koehenkilöt, joilla on dokumentoitu raudan, B12:n ja folaatin puutos tutkijan määrittämänä.
8. Naispuoliset koehenkilöt, jotka imettävät tai aikovat imettää tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
9. Koehenkilöt, joilla on jokin muu vakava sairaus, joka tutkijan mielestä estäisi turvallisen osallistumisen tutkimukseen.
10. Koehenkilöt, jotka tutkijan mielestä eivät sovellu osallistumaan tutkimukseen.
11. Koehenkilöt, joilla on kohonneet troponiini 1 -tasot seulonnassa tai joilla tiedetään olevan jatkuvasti kohonnut aivojen natriureettinen peptidi (BNP).

12. Potilaat, joilla on vakavat sairaudet seuraavasti:

    • Aiempi sydän- tai aorttaleikkaus,
    • hypertensio, jota ei saada hallintaan tavanomaisilla lääkkeillä (150/90 mmHg tai alle),
    • Maksakirroosi, Child-Pugh-vaihe B tai C tai maksansiirto,
    • Vaikea diabetes, jota ei tällä hetkellä saada hallintaan,
    • Nykyinen tai aiempi interstitiaalinen pneumoniitti,
    • Nousevan aortan aneurismi tai aortan stressi.
13. Potilaat, joilla on aiemmin ollut nielemisvaikeuksia, imeytymishäiriöitä tai muita sairauksia, jotka voivat heikentää valmisteen imeytymistä.
14. Tutkijan harkinnan mukaan koehenkilöt, joilla on merkittäviä poikkeavuuksia, jotka on tunnistettu EKG:ssä tai sydämen kaikututkimuksessa (ECHO).
15. Potilaat, joilla on aktiivinen infektio ihmisen immuunikatoviruksen, hepatiitti B -viruksen tai hepatiitti C -viruksen kanssa.
16. Potilaat, joilla on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä antibioottihoitoa.
17. Kohteet, jotka tällä hetkellä käyttävät tai aikovat käyttää:

Lääkkeet, jotka sytokromi P-450 isoentsyymi 3A4 eliminoi yksinomaan tai ensisijaisesti