Eskalace dávky a studie prokazující koncepci monoterapie vaktosertibem (TEW-7197) u pacientů s MDS

Kritéria pro zařazení:

Subjekty mohou být zařazeny do studie pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

1. Jedinci, kteří jsou muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Subjekty, které jsou schopny dát písemný informovaný souhlas.
3. Subjekty, které mají zdokumentovanou diagnózu MDS podle kritérií WHO.
4. Subjekty, které mají kategorie onemocnění s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem (revidovaný mezinárodní prognostický skórovací systém, IPSS-R). Subjekty s cytogenetickým selháním a ≤ 10 % blastů v kostní dřeni budou způsobilé.

5. Subjekty, které splňují jedno z následujících hematologických kritérií do 8 týdnů od registrace (podle kritérií IWG) a jak je zdokumentováno v předchozích transfuzních protokolech nebo týdenních hematologických hodnoceních:

   • Symptomatická anémie bez transfuze hemoglobinu ≤ 9,0 g/dl nebo se závislostí na transfuzi červených krvinek (tj. ≥ 2 jednotky/měsíc) potvrzená minimálně 8 týdnů před randomizací.
   • Počet krevních destiček < 100 x 109/l
   • Absolutní počet neutrofilů < 1500
6. Subjekty s del(5q), kteří by před zařazením do této studie selhali nebo neměli být kandidátem na schválenou terapii (lenalidomid).
7. Subjekty musí splňovat přijatá standardní kritéria pro léčbu a selhali nebo nemuseli být kandidáty na standardní, akceptovanou léčbu.
8. Jedinci, kteří mají dostatečnou funkci jater, definovanou jako bilirubin 2násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) a hladiny alanintransaminázy (ALT) a aspartáttransaminázy (AST) 2,5násobku ULN.
9. Jedinci, kteří mají dostatečnou renální funkci, definovanou jako hladiny kreatininu v séru 1,5 ULN.
10. Subjekty, které mají výkonnostní status 2 na stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (viz Příloha 2).
11. Subjekty, které přerušily všechny předchozí terapie pro MDS nebo jinou hodnocenou terapii po dobu alespoň 28 dnů před zařazením do studie a zotavily se z toxicity nižší než 2. stupně z předchozí terapie.
12. Subjekty, které jsou schopny polykat tablety.
13. Subjekty, které jsou ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a postupy.
14. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od prvního podání studovaného léku. Pro účely této studie jsou ženské subjekty ve fertilním věku definovány jako všechny ženské subjekty po pubertě, pokud nejsou postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku nebo nejsou chirurgicky sterilní (hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů).
15. Subjekty ve fertilním věku, které jsou ochotny se vyhnout těhotenství během trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Účinky TEW-7197 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
16. Subjekty s QTc intervalem vypočteným podle Fridericiina vzorce (QTcF = QT/RR0,33; RR = RR interval) ≤ 470 ms pro muže a 450 ms pro ženy na screeningovém elektrokardiogramu (EKG).
17. Subjekty musí mít ejekční frakci vyšší než 50 % a žádnou klinicky významnou chlopenní dysfunkci.
18. Subjekty musí přerušit radioterapii alespoň 14 dní s vymizením jakékoli toxicity na stupeň 1 nebo lepší před zahájením léčby.

Kritéria vyloučení:

Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Subjekty, které byly v posledních 28 dnech léčeny lékem, který v době vstupu do studie nezískal regulační schválení pro žádnou indikaci.
2. Jedinci, kteří mají středně těžké nebo těžké srdeční onemocnění:
3. Subjekty, které mají přítomnost srdečního onemocnění, včetně infarktu myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie, nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání třídy III/IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo nekontrolovanou hypertenzi.
4. Subjekty, které zdokumentovaly velké abnormality elektrokardiogramu (EKG) podle uvážení zkoušejícího (například symptomatické nebo trvalé síňové nebo ventrikulární arytmie, atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně, blokády raménka, ventrikulární hypertrofie nebo nedávný infarkt myokardu).
5. Subjekty, které mají velké abnormality dokumentované echokardiografií s Dopplerem (například středně závažná nebo závažná porucha funkce srdeční chlopně a/nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, hodnocení na základě ústavní dolní hranice normálu).
6. Jedinci, kteří mají predispoziční stavy, které jsou v souladu s rozvojem aneuryzmat vzestupné aorty nebo aortálního stresu (například rodinná anamnéza aneuryzmat, Marfanův syndrom, bikuspidální aortální chlopeň, důkaz poškození velkých srdečních cév dokumentovaný CT skenem s kontrastem).
7. Subjekty, u kterých byl zdokumentován nedostatek železa, B12, folátu, jak určil výzkumník.
8. Ženské subjekty, které kojí nebo mají v úmyslu kojit během trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
9. Subjekty s jakýmkoli jiným závažným zdravotním stavem, který by podle názoru zkoušejícího bránil bezpečné účasti ve studii.
10. Subjekty, podle názoru výzkumníka, které nejsou vhodné pro účast ve studii.
11. Subjekty se zvýšenými hladinami troponinu 1 při screeningu nebo o kterých je známo, že mají trvale zvýšený mozkový natriuretický peptid (BNP).

12. Subjekty se závažnými preexistujícími zdravotními stavy:

    • anamnéza operace srdce nebo aorty,
    • Hypertenze, která není kontrolována standardní medikací (do 150/90 mmHg nebo méně),
    • Cirhóza jater, Child-Pugh stadium B nebo C nebo transplantace jater v anamnéze,
    • Těžký diabetes, který není v současné době kontrolován,
    • Intersticiální pneumonitida v současnosti nebo v anamnéze,
    • Přítomnost aneurismů vzestupné aorty nebo aortálního stresu.
13. Osoby se známou anamnézou potíží s polykáním, malabsorpcí nebo jinými stavy, které mohou snížit absorpci přípravku.
14. Subjekty s velkými abnormalitami identifikovanými EKG nebo echokardiogramem (ECHO), podle uvážení zkoušejícího.
15. Subjekty s aktivní infekcí virem lidské imunodeficience, virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C.
16. Subjekty s aktivní infekcí vyžadující systémovou antibiotickou terapii.
17. Subjekty, které aktuálně používají nebo plánují používat:

Léky, které jsou výhradně nebo primárně eliminovány izoenzymem 3A4 cytochromu P-450