Эскалация дозы и проверочные исследования монотерапии Вактосертибом (TEW-7197) у пациентов с МДС

Критерии включения:

Субъекты имеют право быть включенными в исследование, только если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Субъекты, которые являются мужчинами или женщинами в возрасте ≥ 18 лет.
2. Субъекты, способные дать письменное информированное согласие.
3. Субъекты с документально подтвержденным диагнозом МДС в соответствии с критериями ВОЗ.
4. Субъекты, у которых Пересмотренная международная прогностическая система оценки (IPSS-R) имеет категории заболевания с очень низким, низким или промежуточным риском. Субъекты с цитогенетической недостаточностью и ≤ 10% бластов костного мозга будут иметь право на участие.

5. Субъекты, которые соответствуют одному из следующих гематологических критериев в течение 8 недель после регистрации (в соответствии с критериями IWG) и как задокументировано в предыдущих журналах переливания крови или еженедельных гематологических оценках:

   • Симптоматическая анемия без трансфузий с гемоглобином ≤ 9,0 г/дл или с зависимостью от переливания эритроцитов (т. е. ≥ 2 единиц в месяц), подтвержденная как минимум за 8 недель до рандомизации.
   • Количество тромбоцитов < 100 x 109/л
   • Абсолютное количество нейтрофилов < 1500
6. Субъекты с del(5q), которые должны были потерпеть неудачу или не быть кандидатами на одобренную терапию (леналидомид) до включения в это исследование.
7. Субъекты должны соответствовать принятым стандартным критериям для лечения и не иметь успеха или не быть кандидатами на стандартное, принятое лечение.
8. Субъекты, которые имеют достаточную функцию печени, определяемую как билирубин в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровни аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 2,5 раза выше ВГН.
9. Субъекты, которые имеют достаточную функцию почек, определяемую как уровень креатинина в сыворотке 1,5 ULN.
10. Субъекты со статусом 2 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (см. Приложение 2).
11. Субъекты, которые прекратили все предыдущие методы лечения МДС или другие исследуемые методы лечения не менее чем за 28 дней до включения в исследование и восстановили токсичность ниже 2-й степени после предшествующего лечения.
12. Субъекты, способные глотать таблетки.
13. Субъект, который желает и может соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и процедуры.
14. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после первого введения исследуемого препарата. Для целей данного исследования субъекты женского пола детородного возраста определяются как все субъекты женского пола после полового созревания, если только они не находятся в постменопаузе в течение по крайней мере 1 года или не являются хирургически бесплодными (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия или перевязка маточных труб).
15. Субъекты женского пола детородного возраста, желающие избежать беременности в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Воздействие TEW-7197 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
16. Субъекты с интервалом QTc, рассчитанным по формуле Фридериции (QTcF = QT/RR0,33; RR = интервал RR) ≤ 470 мс для мужчин и 450 мс для женщин на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ).
17. Субъекты должны иметь фракцию выброса более 50% и отсутствие клинически значимой клапанной дисфункции.
18. Субъекты должны прекратить лучевую терапию по крайней мере за 14 дней до разрешения любой токсичности до степени 1 или выше до начала лечения.

Критерий исключения:

Субъекты будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Субъекты, получавшие лечение в течение последних 28 дней препаратом, который не получил одобрения регулирующих органов для каких-либо показаний на момент включения в исследование.
2. Субъекты с умеренным или тяжелым сердечным заболеванием:
3. Субъекты с наличием сердечных заболеваний, включая инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность класса III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или неконтролируемую гипертензию.
4. Субъекты, у которых по усмотрению исследователя задокументированы серьезные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) (например, симптоматические или устойчивые предсердные или желудочковые аритмии, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, блокады ножек пучка Гиса, гипертрофия желудочков или недавно перенесенный инфаркт миокарда).
5. Субъекты, у которых есть серьезные отклонения, подтвержденные эхокардиографией с доплером (например, умеренный или тяжелый дефект функции сердечного клапана и/или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, оценка основана на установленной нижней границе нормы).
6. Субъекты, у которых есть предрасполагающие состояния, которые соответствуют развитию аневризм восходящей аорты или аортального стресса (например, семейный анамнез аневризм, синдром Марфана, двустворчатый аортальный клапан, признаки повреждения крупных сосудов сердца, подтвержденные компьютерной томографией). с контрастом).
7. Субъекты, у которых задокументирован дефицит железа, B12, фолиевой кислоты, определенный исследователем.
8. Субъекты женского пола, кормящие грудью или намеревающиеся кормить грудью в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
9. Субъекты с любым другим серьезным заболеванием, которое, по мнению исследователя, препятствует безопасному участию в исследовании.
10. Субъекты, по мнению Исследователя, непригодные для участия в исследовании.
11. Субъекты с повышенным уровнем тропонина 1 при скрининге или с постоянно повышенным уровнем мозгового натрийуретического пептида (BNP).

12. Субъекты с серьезными ранее существовавшими заболеваниями, как указано ниже:

    • История хирургии сердца или аорты,
    • Артериальная гипертензия, не контролируемая стандартными препаратами (до 150/90 мм рт.ст. или ниже),
    • Цирроз печени, стадия B или C по Чайлд-Пью, или пересадка печени в анамнезе,
    • Тяжелый диабет, который в настоящее время не контролируется,
    • Интерстициальный пневмонит в настоящее время или в анамнезе,
    • Наличие аневризм восходящего отдела аорты или аортального стресса.
13. Субъекты с известной историей затрудненного глотания, мальабсорбции или других состояний, которые могут снизить абсорбцию продукта.
14. Субъекты с серьезными отклонениями, выявленными с помощью ЭКГ или эхокардиограммы (ЭХО), по усмотрению исследователя.
15. Субъекты с активной инфекцией вирусом иммунодефицита человека, вирусом гепатита В или вирусом гепатита С.
16. Субъекты с активной инфекцией, нуждающиеся в системной антибактериальной терапии.
17. Субъекты, которые в настоящее время используют или планируют использовать:

Лекарства, которые выводятся исключительно или преимущественно изоферментом цитохрома Р-450 3А4