Dosiseskalations- und Proof-of-Concept-Studien zur Monotherapie mit Vactosertib (TEW-7197) bei Patienten mit MDS

Einschlusskriterien:

Probanden können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Probanden, die männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt sind.
2. Probanden, die in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
3. Patienten mit einer dokumentierten MDS-Diagnose nach WHO-Kriterien.
4. Probanden mit den Kategorien des Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) für Krankheiten mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko. Patienten mit zytogenetischem Versagen und ≤ 10 % Markblasten sind geeignet.

5. Probanden, die innerhalb von 8 Wochen nach der Registrierung (gemäß den IWG-Kriterien) und wie in früheren Transfusionsprotokollen oder wöchentlichen hämatologischen Auswertungen dokumentiert, eines der folgenden hämatologischen Kriterien erfüllen:

   • Symptomatische Anämie ohne Transfusion mit Hämoglobin ≤ 9,0 g/dl oder mit Erythrozyten-Transfusionsabhängigkeit (d. h. ≥ 2 Einheiten/Monat), die für mindestens 8 Wochen vor der Randomisierung bestätigt wurde.
   • Thrombozytenzahlen von < 100 x 109/L
   • Absolute Neutrophilenzahl < 1500
6. Patienten mit del(5q), die vor der Aufnahme in diese Studie hätten versagen sollen oder kein Kandidat für eine zugelassene Therapie (Lenalidomid) sein sollten.
7. Die Probanden müssen akzeptierte Standardkriterien für die Behandlung erfüllen und versagt haben oder keine Kandidaten für akzeptierte Standardbehandlungen sein.
8. Patienten mit ausreichender Leberfunktion, definiert als 2-faches Bilirubin der oberen Normgrenze (ULN) und Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) 2,5-faches ULN.
9. Patienten mit ausreichender Nierenfunktion, definiert als Serumkreatininspiegel von 1,5 ULN.
10. Probanden mit einem Leistungsstatus von 2 auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (siehe Anhang 2).
11. Probanden, die alle vorherigen MDS-Therapien oder andere Prüftherapien für mindestens 28 Tage vor der Aufnahme in die Studie abgesetzt haben und sich von der vorherigen Therapie auf eine Toxizität von weniger als Grad 2 erholt haben.
12. Personen, die Tabletten schlucken können.
13. Subjekt, das bereit und in der Lage ist, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und Verfahren einzuhalten.
14. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Für die Zwecke dieser Studie sind weibliche Probanden im gebärfähigen Alter definiert als alle weiblichen Probanden nach der Pubertät, es sei denn, sie sind seit mindestens 1 Jahr postmenopausal oder chirurgisch steril (Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie oder Tubenligatur).
15. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die bereit sind, eine Schwangerschaft während der Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden. Die Auswirkungen von TEW-7197 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
16. Probanden mit QTc-Intervall berechnet nach Fridericias Formel (QTcF = QT/RR0,33; RR = RR-Intervall) von ≤ 470 ms für Männer und 450 ms für Frauen im Screening-Elektrokardiogramm (EKG).
17. Die Probanden müssen eine Ejektionsfraktion von mehr als 50 % und keine klinisch signifikante Klappenfunktionsstörung aufweisen.
18. Die Probanden müssen die Strahlentherapie mindestens 14 Tage mit Abklingen jeglicher Toxizität auf Grad 1 oder besser vor Beginn der Behandlung unterbrochen haben.

Ausschlusskriterien:

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Probanden, die innerhalb der letzten 28 Tage mit einem Medikament behandelt wurden, das zum Zeitpunkt des Studieneintritts für keine Indikation eine behördliche Zulassung erhalten hat.
2. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Herzerkrankung:
3. Probanden mit Herzerkrankungen, einschließlich eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, instabiler Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III/IV der New York Heart Association (NYHA) oder unkontrollierter Hypertonie.
4. Probanden, die nach Ermessen des Prüfarztes größere Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG) dokumentiert haben (z. B. symptomatische oder anhaltende atriale oder ventrikuläre Arrhythmien, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, Schenkelblöcke, ventrikuläre Hypertrophie oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt).
5. Patienten mit größeren Anomalien, die durch Echokardiographie mit Doppler dokumentiert wurden (z. B. mittelschwerer oder schwerer Herzklappenfunktionsfehler und/oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, Bewertung basierend auf der institutionellen Untergrenze des Normalwerts).
6. Personen mit prädisponierenden Zuständen, die mit der Entwicklung von Aneurysmen der aufsteigenden Aorta oder Aortenstress vereinbar sind (z. B. Familienanamnese von Aneurysmen, Marfan-Syndrom, bikuspide Aortenklappe, Nachweis einer Schädigung der großen Gefäße des Herzens, dokumentiert durch CT-Scan mit Kontrast).
7. Probanden, die einen dokumentierten Eisen-, B12-, Folatmangel haben, wie vom Prüfarzt festgestellt.
8. Weibliche Probanden, die stillen oder beabsichtigen, während der Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu stillen.
9. Probanden mit anderen schwerwiegenden Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen würden.
10. Probanden, die nach Ansicht des Ermittlers für die Teilnahme an der Studie ungeeignet sind.
11. Patienten mit erhöhten Troponin-1-Spiegeln beim Screening oder bekanntermaßen anhaltend erhöhten natriuretischen Peptiden (BNP) im Gehirn.

12. Personen mit schwerwiegenden Vorerkrankungen wie folgt:

    • Geschichte der Herz- oder Aortenchirurgie,
    • Bluthochdruck, der nicht durch Standardmedikamente kontrolliert werden kann (bis 150/90 mmHg oder darunter),
    • Leberzirrhose, Child-Pugh-Stadium B oder C oder Lebertransplantation in der Vorgeschichte,
    • Schwerer Diabetes, der derzeit nicht kontrolliert wird,
    • Aktuelle oder Vorgeschichte einer interstitiellen Pneumonitis,
    • Vorhandensein von Aneurysmen der aufsteigenden Aorta oder Aortenstress.
13. Probanden mit bekannter Vorgeschichte von Schluckbeschwerden, Malabsorption oder anderen Zuständen, die die Resorption des Produkts beeinträchtigen können.
14. Probanden mit größeren Anomalien, die durch EKG oder Echokardiogramm (ECHO) identifiziert wurden, nach Ermessen des Ermittlers.
15. Personen mit aktiver Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus, dem Hepatitis-B-Virus oder dem Hepatitis-C-Virus.
16. Patienten mit aktiver Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie benötigen.
17. Probanden, die derzeit verwenden oder die Verwendung planen:

Arzneimittel, die ausschließlich oder überwiegend durch Cytochrom P-450 Isozym 3A4 eliminiert werden