Escalation della dose e studi proof-of-concept di Vactosertib (TEW-7197) in monoterapia in pazienti con MDS

Criterio di inclusione:

I soggetti possono essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
2. Soggetti in grado di fornire il consenso informato scritto.
3. Soggetti che hanno una diagnosi documentata di MDS secondo i criteri dell'OMS.
4. Soggetti che hanno le categorie IPSS-R (Revisioned International Prognostic Scoring System) di malattia a rischio molto basso, basso o intermedio. Saranno ammissibili i soggetti con insufficienza citogenetica e ≤ 10% di blasti midollari.

5. Soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri ematologici entro 8 settimane dalla registrazione (secondo i criteri IWG) e come documentato nei registri delle trasfusioni precedenti o nelle valutazioni ematologiche settimanali:

   • Anemia sintomatica non trasfusa con emoglobina ≤ 9,0 g/dL o con dipendenza da trasfusione di globuli rossi (ovvero ≥ 2 unità/mese) confermata per un minimo di 8 settimane prima della randomizzazione.
   • Conta piastrinica < 100 x109/L
   • Conta assoluta dei neutrofili < 1500
6. Soggetti con del(5q) che avrebbero dovuto fallire o non essere candidati alla terapia approvata (Lenalidomide) prima dell'arruolamento in questo studio.
7. I soggetti devono soddisfare criteri standard accettati per il trattamento e hanno fallito o non essere candidati per trattamenti standard accettati.
8. Soggetti con funzionalità epatica sufficiente, definita come bilirubina 2 volte il limite superiore della norma (ULN) e livelli di alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) 2,5 volte ULN.
9. Soggetti con funzionalità renale sufficiente, definita come livelli di creatinina sierica 1,5 ULN.
10. Soggetti che hanno un performance status di 2 sulla scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (fare riferimento all'Appendice 2).
11. - Soggetti che hanno interrotto tutte le precedenti terapie per MDS o altre terapie sperimentali per almeno 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio e si sono ripresi a una tossicità inferiore al grado 2 dalla terapia precedente.
12. Soggetti in grado di deglutire compresse.
13. Soggetti che sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le procedure.
14. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Ai fini di questo studio, i soggetti di sesso femminile in età fertile sono definiti come tutti i soggetti di sesso femminile dopo la pubertà a meno che non siano in postmenopausa da almeno 1 anno o siano chirurgicamente sterili (isterectomia o ovariectomia bilaterale o legatura delle tube).
15. Soggetti di sesso femminile in età fertile che sono disposti a evitare la gravidanza durante la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Gli effetti di TEW-7197 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
16. Soggetti con intervallo QTc calcolato secondo la formula di Fridericia (QTcF = QT/RR0.33; RR = intervallo RR) di ≤ 470 ms per i maschi e 450 ms per le femmine all'elettrocardiogramma di screening (ECG).
17. I soggetti devono avere una frazione di eiezione superiore al 50% e nessuna disfunzione valvolare clinicamente significativa.
18. I soggetti devono aver interrotto la radioterapia per almeno 14 giorni con risoluzione di qualsiasi tossicità al Grado 1 o superiore prima dell'inizio del trattamento.

Criteri di esclusione:

I soggetti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. - Soggetti che hanno ricevuto un trattamento negli ultimi 28 giorni con un farmaco che non ha ricevuto l'approvazione normativa per alcuna indicazione al momento dell'ingresso nello studio.
2. Soggetti con malattie cardiache moderate o gravi:
3. - Soggetti che hanno la presenza di malattie cardiache, incluso un infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia di Classe III/IV della New York Heart Association (NYHA) o ipertensione incontrollata.
4. - Soggetti che hanno documentato anomalie maggiori dell'elettrocardiogramma (ECG) a discrezione dello sperimentatore (ad esempio, aritmie atriali o ventricolari sintomatiche o sostenute, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, blocchi di branca, ipertrofia ventricolare o infarto miocardico recente).
5. - Soggetti che presentano anomalie maggiori documentate dall'ecocardiografia con Doppler (ad esempio, difetto della funzione valvolare cardiaca moderata o grave e/o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%, valutazione basata sul limite inferiore istituzionale della norma).
6. Soggetti che presentano condizioni predisponenti coerenti con lo sviluppo di aneurismi dell'aorta ascendente o stress aortico (ad esempio, anamnesi familiare di aneurismi, sindrome di Marfan, valvola aortica bicuspide, evidenza di danno ai grossi vasi del cuore documentato dalla TAC con contrasto).
7. - Soggetti che hanno documentato carenza di ferro, vitamina B12 e folati come determinato dallo sperimentatore.
8. Soggetti di sesso femminile che stanno allattando o intendono allattare durante la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
9. - Soggetti con qualsiasi altra grave condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione sicura allo studio.
10. Soggetti, secondo il parere dello sperimentatore, che non sono idonei a partecipare allo studio.
11. - Soggetti con livelli elevati di troponina 1 allo screening o noti per avere persistentemente elevati livelli di peptide natriuretico cerebrale (BNP).

12. Soggetti con gravi condizioni mediche preesistenti come segue:

    • Storia di chirurgia cardiaca o aortica,
    • Ipertensione non controllata da farmaci standard (fino a 150/90 mmHg o inferiore),
    • Cirrosi epatica, Child-Pugh Stadio B o C, o anamnesi di trapianto di fegato,
    • Diabete grave che non è attualmente controllato,
    • Attuale o anamnesi di polmonite interstiziale,
    • Presenza di aneurismi dell'aorta ascendente o stress aortico.
13. Soggetti con storia nota di difficoltà a deglutire, malassorbimento o altre condizioni che possono ridurre l'assorbimento del prodotto.
14. Soggetti con anomalie maggiori identificate dall'ECG o dall'ecocardiogramma (ECHO), a discrezione dello sperimentatore.
15. Soggetti con infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C.
16. Soggetti con infezione attiva che richiedono terapia antibiotica sistemica.
17. Soggetti che attualmente utilizzano o intendono utilizzare:

Farmaci eliminati esclusivamente o principalmente dall'isoenzima 3A4 del citocromo P-450