Escalação de dose e estudos de prova de conceito da monoterapia com Vactosertib (TEW-7197) em pacientes com SMD

Critério de inclusão:

Os indivíduos são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se atenderem a todos os seguintes critérios:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade.
2. Sujeitos que são capazes de dar consentimento informado por escrito.
3. Indivíduos com diagnóstico documentado de SMD de acordo com os critérios da OMS.
4. Indivíduos que têm categorias do Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico Revisado (IPSS-R) de doença de risco muito baixo, baixo ou intermediário. Indivíduos com falha citogenética e ≤ 10% de blastos de medula serão elegíveis.

5. Indivíduos que atendem a um dos seguintes critérios hematológicos dentro de 8 semanas após o registro (de acordo com os critérios do IWG) e conforme documentado em registros de transfusão anteriores ou avaliações hematológicas semanais:

   • Anemia sintomática não transfundida com hemoglobina ≤ 9,0 g/dL ou com dependência de transfusão de hemácias (ou seja, ≥ 2 unidades/mês) confirmada por um mínimo de 8 semanas antes da randomização.
   • Contagens de plaquetas < 100 x109/L
   • Contagem absoluta de neutrófilos < 1500
6. Indivíduos com del(5q) que deveriam ter falhado ou não ser candidatos à terapia aprovada (Lenalidomida) antes de se inscreverem neste estudo.
7. Os indivíduos devem atender aos critérios padrão aceitos para tratamento e falharam ou não são candidatos a tratamentos padrão aceitos.
8. Indivíduos com função hepática suficiente, definida como bilirrubina 2 vezes o limite superior do normal (LSN) e níveis de alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) 2,5 vezes o LSN.
9. Indivíduos com função renal suficiente, definida como níveis de creatinina sérica 1,5 LSN.
10. Indivíduos que têm um status de desempenho de 2 na escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (consulte o Apêndice 2).
11. Indivíduos que interromperam todas as terapias anteriores para MDS ou outra terapia experimental por pelo menos 28 dias antes da inscrição no estudo e recuperaram-se para toxicidade inferior a grau 2 da terapia anterior.
12. Sujeitos capazes de engolir comprimidos.
13. Indivíduos que desejam e são capazes de cumprir as consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e procedimentos.
14. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira administração do medicamento do estudo. Para o propósito deste estudo, as mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres após a puberdade, a menos que estejam na pós-menopausa por pelo menos 1 ano ou sejam cirurgicamente estéreis (histerectomia ou ooforectomia bilateral ou ligadura de trompas).
15. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que desejam evitar a gravidez durante a duração do estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Os efeitos do TEW-7197 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
16. Indivíduos com intervalo QTc calculado de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF = QT/RR0,33; RR = intervalo RR) de ≤ 470 ms para homens e 450 ms para mulheres no eletrocardiograma (ECG) de triagem.
17. Os indivíduos devem ter fração de ejeção superior a 50% e nenhuma disfunção valvular clinicamente significativa.
18. Os indivíduos devem ter descontinuado a radioterapia por pelo menos 14 dias com resolução de qualquer toxicidade de Grau 1 ou superior antes do início do tratamento.

Critério de exclusão:

Os indivíduos serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Indivíduos que receberam tratamento nos últimos 28 dias com um medicamento que não recebeu aprovação regulatória para nenhuma indicação no momento da entrada no estudo.
2. Indivíduos com doença cardíaca moderada ou grave:
3. Indivíduos que têm a presença de doença cardíaca, incluindo infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva Classe III/IV da New York Heart Association (NYHA) ou hipertensão não controlada.
4. Indivíduos que documentaram anormalidades importantes no eletrocardiograma (ECG) a critério do investigador (por exemplo, arritmias atriais ou ventriculares sintomáticas ou sustentadas, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, bloqueios de ramo, hipertrofia ventricular ou infarto do miocárdio recente).
5. Indivíduos que apresentam anormalidades importantes documentadas por ecocardiografia com Doppler (por exemplo, defeito moderado ou grave da função da válvula cardíaca e/ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%, avaliação baseada no limite inferior institucional do normal).
6. Indivíduos com condições predisponentes consistentes com o desenvolvimento de aneurismas da aorta ascendente ou estresse aórtico (por exemplo, histórico familiar de aneurismas, síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide, evidência de dano aos grandes vasos do coração documentados por tomografia computadorizada com contraste).
7. Indivíduos que documentaram deficiência de ferro, B12 e folato, conforme determinado pelo investigador.
8. Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando ou pretendem amamentar durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
9. Indivíduos com qualquer outra condição médica séria que, na opinião do Investigador, impediria a participação segura no estudo.
10. Sujeitos, na opinião do Investigador, que não são adequados para participar do estudo.
11. Indivíduos com níveis elevados de troponina 1 na triagem ou com peptídeo natriurético cerebral (BNP) persistentemente elevado.

12. Indivíduos com condições médicas pré-existentes graves, como segue:

    • História de cirurgia cardíaca ou aórtica,
    • Hipertensão não controlada pela medicação padrão (até 150/90 mmHg ou abaixo),
    • Cirrose do fígado, estágio B ou C de Child-Pugh, ou história de transplante de fígado,
    • Diabetes grave que não está atualmente controlado,
    • Atual ou história de pneumonite intersticial,
    • Presença de aneurismas da aorta ascendente ou estresse aórtico.
13. Indivíduos com histórico conhecido de dificuldade para engolir, má absorção ou outras condições que possam reduzir a absorção do produto.
14. Indivíduos com anormalidades graves identificadas por ECG ou ecocardiograma (ECO), a critério do Investigador.
15. Indivíduos com infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C.
16. Indivíduos com infecção ativa que requerem antibioticoterapia sistêmica.
17. Indivíduos que estão usando ou planejam usar:

Drogas que são exclusiva ou principalmente eliminadas pela isoenzima 3A4 do citocromo P-450