Estudios de aumento de dosis y prueba de concepto de la monoterapia con vactosertib (TEW-7197) en pacientes con SMD

Criterios de inclusión:

Los sujetos son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. Sujetos que son hombres o mujeres ≥ 18 años de edad.
2. Sujetos que pueden dar su consentimiento informado por escrito.
3. Sujetos que tengan un diagnóstico documentado de SMD según los criterios de la OMS.
4. Sujetos que tienen categorías de enfermedad de riesgo muy bajo, bajo o intermedio del Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R). Los sujetos con falla citogenética y ≤ 10 % de blastos en la médula serán elegibles.

5. Sujetos que cumplen uno de los siguientes criterios hematológicos dentro de las 8 semanas posteriores al registro (de acuerdo con los criterios del IWG) y según lo documentado en registros de transfusiones anteriores o evaluaciones hematológicas semanales:

   • Anemia sintomática no transfundida con hemoglobina ≤ 9,0 g/dl o con dependencia de transfusiones de glóbulos rojos (es decir, ≥ 2 unidades/mes) confirmada durante un mínimo de 8 semanas antes de la aleatorización.
   • Recuentos de plaquetas < 100 x109/L
   • Recuento absoluto de neutrófilos < 1500
6. Sujetos con del(5q) que deberían haber fallado o no ser candidatos para la terapia aprobada (lenalidomida) antes de inscribirse en este estudio.
7. Los sujetos deben cumplir con los criterios estándar aceptados para el tratamiento y han fallado o no son candidatos para los tratamientos estándar aceptados.
8. Sujetos que tienen una función hepática suficiente, definida como bilirrubina 2 veces el límite superior de lo normal (LSN) y niveles de alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) 2,5 veces el LSN.
9. Sujetos que tienen una función renal suficiente, definida como niveles de creatinina sérica de 1,5 LSN.
10. Sujetos que tienen un estado funcional de 2 en la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) (consulte el Apéndice 2).
11. Sujetos que hayan interrumpido todas las terapias previas para SMD u otra terapia en investigación durante al menos 28 días antes de la inscripción en el estudio y se recuperaron a menos de grado 2 de toxicidad de la terapia anterior.
12. Sujetos que pueden tragar comprimidos.
13. Sujetos que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y los procedimientos.
14. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Para los fines de este estudio, las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que sean posmenopáusicas durante al menos 1 año o que sean quirúrgicamente estériles (histerectomía u ovariectomía bilateral o ligadura de trompas).
15. Mujeres en edad fértil que estén dispuestas a evitar el embarazo durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Se desconocen los efectos de TEW-7197 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
16. Sujetos con intervalo QTc calculado según la fórmula de Fridericia (QTcF = QT/RR0,33; RR = intervalo RR) de ≤ 470 ms para hombres y 450 ms para mujeres en el electrocardiograma (ECG) de detección.
17. Los sujetos deben tener una fracción de eyección superior al 50 % y ninguna disfunción valvular clínicamente significativa.
18. Los sujetos deben haber interrumpido la radioterapia al menos 14 días con resolución de cualquier toxicidad a Grado 1 o mejor antes del inicio del tratamiento.

Criterio de exclusión:

Los sujetos serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Sujetos que hayan recibido tratamiento en los últimos 28 días con un fármaco que no haya recibido aprobación regulatoria para ninguna indicación al momento de ingresar al estudio.
2. Sujetos que tienen enfermedad cardíaca moderada o grave:
3. Sujetos que tengan la presencia de una enfermedad cardíaca, incluido un infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV de la New York Heart Association (NYHA) o hipertensión no controlada.
4. Sujetos que hayan documentado anomalías importantes en el electrocardiograma (ECG) a criterio del investigador (por ejemplo, arritmias auriculares o ventriculares sintomáticas o sostenidas, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, bloqueos de rama, hipertrofia ventricular o infarto de miocardio reciente).
5. Sujetos que tengan anomalías importantes documentadas por ecocardiografía con Doppler (por ejemplo, defecto moderado o grave de la función de las válvulas cardíacas y/o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 %, evaluación basada en el límite inferior institucional de la normalidad).
6. Sujetos que tienen condiciones predisponentes que son consistentes con el desarrollo de aneurismas de la aorta ascendente o estrés aórtico (por ejemplo, antecedentes familiares de aneurismas, síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide, evidencia de daño a los grandes vasos del corazón documentado por tomografía computarizada con contraste).
7. Sujetos que han documentado deficiencia de hierro, vitamina B12 y folato según lo determine el investigador.
8. Sujetos femeninos que están amamantando o tienen la intención de amamantar durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
9. Sujetos con cualquier otra afección médica grave que, en opinión del investigador, impediría una participación segura en el estudio.
10. Sujetos, en opinión del Investigador, que no son aptos para participar en el estudio.
11. Sujetos con niveles elevados de troponina 1 en la selección o que se sabe que tienen péptido natriurético cerebral (BNP) persistentemente elevado.

12. Sujetos con condiciones médicas preexistentes graves de la siguiente manera:

    • Antecedentes de cirugía cardíaca o aórtica,
    • Hipertensión que no se controla con medicamentos estándar (a 150/90 mmHg o menos),
    • Cirrosis del hígado, estadio Child-Pugh B o C, o antecedentes de trasplante de hígado,
    • Diabetes severa que actualmente no está controlada,
    • actual o antecedentes de neumonitis intersticial,
    • Presencia de aneurismas de la aorta ascendente o estrés aórtico.
13. Sujetos con antecedentes conocidos de dificultad para tragar, malabsorción u otras condiciones que puedan reducir la absorción del producto.
14. Sujetos con anomalías mayores identificadas por ECG o ecocardiograma (ECHO), a criterio del Investigador.
15. Sujetos con infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C.
16. Sujetos con infección activa que requieren terapia antibiótica sistémica.
17. Sujetos que actualmente están usando o planean usar:

Fármacos que se eliminan exclusiva o principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P-450