Études d'escalade de dose et de preuve de concept du Vactosertib (TEW-7197) en monothérapie chez les patients atteints de SMD

Critère d'intégration:

Les sujets ne peuvent être inclus dans l'étude que s'ils répondent à tous les critères suivants :

1. Sujets de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans.
2. Sujets capables de donner un consentement éclairé écrit.
3. Sujets qui ont un diagnostic documenté de SMD selon les critères de l'OMS.
4. Sujets qui ont les catégories IPSS-R (Revisised International Prognostic Scoring System) de maladie à risque très faible, faible ou intermédiaire. Les sujets présentant un échec cytogénétique et ≤ 10 % de blastes médullaires seront éligibles.

5. Sujets qui répondent à l'un des critères hématologiques suivants dans les 8 semaines suivant l'inscription (selon les critères de l'IWG) et comme documenté dans les journaux de transfusion antérieurs ou les évaluations hématologiques hebdomadaires :

   • Anémie symptomatique non transfusée avec hémoglobine ≤ 9,0 g/dL ou avec dépendance à la transfusion de globules rouges (c'est-à-dire ≥ 2 unités/mois) confirmée pendant au moins 8 semaines avant la randomisation.
   • Numération plaquettaire < 100 x109/L
   • Nombre absolu de neutrophiles < 1 500
6. Sujets atteints de del (5q) qui auraient dû échouer ou ne pas être candidats à un traitement approuvé (lénalidomide) avant de s'inscrire à cette étude.
7. Les sujets doivent répondre aux critères standard acceptés pour le traitement et avoir échoué ou ne pas être candidats aux traitements standard acceptés.
8. Sujets qui ont une fonction hépatique suffisante, définie comme une bilirubine 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et des niveaux d'alanine transaminase (ALT) et d'aspartate transaminase (AST) 2,5 fois la LSN.
9. Sujets ayant une fonction rénale suffisante, définie par des taux de créatinine sérique de 1,5 LSN.
10. Sujets qui ont un indice de performance de 2 sur l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (voir l'annexe 2).
11. Sujets qui ont interrompu tous les traitements antérieurs pour le SMD ou d'autres traitements expérimentaux pendant au moins 28 jours avant l'inscription à l'étude et qui ont récupéré une toxicité inférieure au grade 2 d'un traitement antérieur.
12. Sujets capables d'avaler des comprimés.
13. Sujet qui est disposé et capable de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux procédures.
14. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première administration du médicament à l'étude. Pour les besoins de cette étude, les sujets féminins en âge de procréer sont définis comme tous les sujets féminins après la puberté à moins qu'ils ne soient ménopausés depuis au moins 1 an ou qu'ils soient chirurgicalement stériles (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes).
15. Sujets féminins en âge de procréer qui sont prêts à éviter la grossesse pendant la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les effets du TEW-7197 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
16. Sujets avec intervalle QTc calculé selon la formule de Fridericia (QTcF = QT/RR0,33 ; RR = intervalle RR) de ≤ 470 ms pour les hommes et 450 ms pour les femmes sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage.
17. Les sujets doivent avoir une fraction d'éjection supérieure à 50 % et aucun dysfonctionnement valvulaire cliniquement significatif.
18. Les sujets doivent avoir interrompu la radiothérapie au moins 14 jours avec résolution de toute toxicité au grade 1 ou mieux avant le début du traitement.

Critère d'exclusion:

Les sujets seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Sujets qui ont reçu un traitement au cours des 28 derniers jours avec un médicament qui n'a reçu aucune approbation réglementaire pour aucune indication au moment de l'entrée dans l'étude.
2. Sujets atteints d'une maladie cardiaque modérée ou grave :
3. Sujets qui ont la présence d'une maladie cardiaque, y compris un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude, une angine de poitrine instable, une insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV de la New York Heart Association (NYHA) ou une hypertension non contrôlée.
4. Sujets qui ont documenté des anomalies majeures de l'électrocardiogramme (ECG) à la discrétion de l'investigateur (par exemple, des arythmies auriculaires ou ventriculaires symptomatiques ou soutenues, un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, des blocs de branche, une hypertrophie ventriculaire ou un infarctus du myocarde récent).
5. Sujets présentant des anomalies majeures documentées par échocardiographie avec Doppler (par exemple, anomalie modérée ou grave de la fonction valvulaire cardiaque et/ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, évaluation basée sur la limite inférieure institutionnelle de la normale).
6. Sujets présentant des conditions prédisposantes compatibles avec le développement d'anévrismes de l'aorte ascendante ou de stress aortique (par exemple, antécédents familiaux d'anévrismes, syndrome de Marfan, valve aortique bicuspide, preuve de dommages aux gros vaisseaux du cœur documentés par tomodensitométrie avec contraste).
7. Sujets qui ont documenté fer, B12, carence en folate tel que déterminé par l'investigateur.
8. Sujets féminins qui allaitent ou ont l'intention d'allaiter pendant la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
9. Sujets atteints de toute autre condition médicale grave qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une participation sûre à l'étude.
10. Sujets, de l'avis de l'investigateur, qui ne sont pas aptes à participer à l'étude.
11. Sujets avec des niveaux élevés de troponine 1 lors du dépistage ou connus pour avoir un peptide natriurétique cérébral (BNP) élevé de manière persistante.

12. Sujets ayant des conditions médicales préexistantes graves comme suit :

    • Antécédents de chirurgie cardiaque ou aortique,
    • Hypertension qui n'est pas contrôlée par des médicaments standard (jusqu'à 150/90 mmHg ou moins),
    • Cirrhose du foie, stade Child-Pugh B ou C, ou antécédents de greffe de foie,
    • Diabète sévère non maîtrisé actuellement,
    • Pneumopathie interstitielle actuelle ou antécédente,
    • Présence d'anévrismes de l'aorte ascendante ou stress aortique.
13. Sujets ayant des antécédents connus de difficulté à avaler, de malabsorption ou d'autres conditions susceptibles de réduire l'absorption du produit.
14. Sujets présentant des anomalies majeures identifiées par ECG ou échocardiogramme (ECHO), à la discrétion de l'investigateur.
15. Sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C.
16. Sujets présentant une infection active nécessitant une antibiothérapie systémique.
17. Sujets qui utilisent actuellement ou envisagent d'utiliser :

Médicaments qui sont exclusivement ou principalement éliminés par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P-450