Doseeskalering og Proof-of-Concept-studier av Vactosertib (TEW-7197) monoterapi hos pasienter med MDS

Inklusjonskriterier:

Emner er kvalifisert til å bli inkludert i studien bare hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

1. Forsøkspersoner som er menn eller kvinner ≥ 18 år.
2. Forsøkspersoner som er i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
3. Forsøkspersoner som har en dokumentert diagnose MDS i henhold til WHOs kriterier.
4. Personer som har Revidert International Prognostic Scoring System (IPSS-R) kategorier for sykdom med svært lav, lav eller middels risiko. Personer med cytogenetisk svikt og ≤ 10 % margeksplosjon vil være kvalifisert.

5. Forsøkspersoner som oppfyller ett av følgende hematologiske kriterier innen 8 uker etter registrering (i henhold til IWG-kriteriene) og som dokumentert i tidligere transfusjonslogger eller ukentlige hematologiske evalueringer:

   • Symptomatisk anemi utransfundert med hemoglobin ≤ 9,0 g/dL eller med RBC-transfusjonsavhengighet (dvs. ≥ 2 enheter/måned) bekreftet i minimum 8 uker før randomisering.
   • Blodplatetall < 100 x 109/L
   • Absolutt nøytrofiltall < 1500
6. Forsøkspersoner med del(5q) som skulle ha mislyktes eller ikke være en kandidat for godkjent behandling (lenalidomide) før de meldte seg på denne studien.
7. Forsøkspersonene må oppfylle aksepterte standardkriterier for behandling og ha mislyktes eller ikke være kandidater for standard, akseptert behandling.
8. Personer som har tilstrekkelig leverfunksjon, definert som bilirubin 2 ganger øvre grense for normal (ULN) og alanin transaminase (ALT) og aspartat transaminase (AST) nivåer 2,5 ganger ULN.
9. Personer som har tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som serumkreatininnivåer 1,5 ULN.
10. Forsøkspersoner som har prestasjonsstatus 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalaen (se vedlegg 2).
11. Pasienter som har avbrutt alle tidligere behandlinger for MDS eller annen undersøkelsesterapi i minst 28 dager før studieregistrering og har kommet seg til mindre enn grad 2 toksisitet fra tidligere behandling.
12. Personer som er i stand til å svelge tabletter.
13. Forsøksperson som er villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og prosedyrer.
14. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter første administrasjon av studiemedikamentet. For formålet med denne studien er kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder definert som alle kvinnelige forsøkspersoner etter puberteten med mindre de er postmenopausale i minst 1 år, eller er kirurgisk sterile (hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller tubal ligering).
15. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som er villige til å unngå graviditet under varigheten av studien og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Effekten av TEW-7197 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
16. Forsøkspersoner med QTc-intervall beregnet i henhold til Fridericias formel (QTcF = QT/RR0.33; RR = RR-intervall) på ≤ 470 ms for menn og 450 ms for kvinner på screening-elektrokardiogram (EKG).
17. Forsøkspersonene må ha en ejeksjonsfraksjon på mer enn 50 % og ingen klinisk signifikant valvulær dysfunksjon.
18. Pasienter må ha avbrutt strålebehandling i minst 14 dager med reduksjon av eventuell toksisitet til grad 1 eller bedre før behandlingsstart.

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Forsøkspersoner som har mottatt behandling i løpet av de siste 28 dagene med et legemiddel som ikke har mottatt myndighetsgodkjenning for noen indikasjon på tidspunktet for studiestart.
2. Personer som har moderat eller alvorlig hjertesykdom:
3. Personer som har tilstedeværelse av hjertesykdom, inkludert et hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart, ustabil angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV hjertesvikt eller ukontrollert hypertensjon.
4. Pasienter som har dokumentert store elektrokardiogram (EKG) abnormiteter etter etterforskerens skjønn (for eksempel symptomatiske eller vedvarende atrielle eller ventrikulære arytmier, andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering, grenblokker, ventrikkelhypertrofi eller nylig hjerteinfarkt).
5. Personer som har store abnormiteter dokumentert ved ekkokardiografi med doppler (for eksempel moderat eller alvorlig hjerteklafffunksjonsdefekt og/eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %, evaluering basert på institusjonell nedre normalgrense).
6. Personer som har disponerende tilstander som er i samsvar med utvikling av aneurismer i den ascenderende aorta eller aortastress (for eksempel familiehistorie med aneurismer, Marfan-syndrom, bikuspidal aortaklaff, bevis på skade på de store karene i hjertet dokumentert ved CT-skanning med kontrast).
7. Forsøkspersoner som har dokumentert jern, B12, folatmangel som bestemt av etterforskeren.
8. Kvinnelige forsøkspersoner som ammer, eller har til hensikt å amme under varigheten av studien og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
9. Forsøkspersoner med en annen alvorlig medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening vil utelukke sikker deltakelse i studien.
10. Forsøkspersoner, etter etterforskerens oppfatning, som er uegnet til å delta i studien.
11. Personer med forhøyede Troponin 1-nivåer ved screening eller kjent for å ha vedvarende forhøyet hjernenatriuretisk peptid (BNP).

12. Personer med alvorlige eksisterende medisinske tilstander som følger:

    • Anamnese med hjerte- eller aortakirurgi,
    • Hypertensjon som ikke kontrolleres av standardmedisin (til 150/90 mmHg eller lavere),
    • Skrumplever, Child-Pugh stadium B eller C, eller historie med levertransplantasjon,
    • Alvorlig diabetes som foreløpig ikke er kontrollert,
    • Nåværende eller historie med interstitiell pneumonitt,
    • Tilstedeværelse av aneurismer av den stigende aorta eller aorta stress.
13. Personer med kjent historie med svelgevansker, malabsorpsjon eller andre tilstander som kan redusere absorpsjonen av produktet.
14. Personer med store abnormiteter identifisert ved EKG eller ekkokardiogram (ECHO), etter etterforskerens skjønn.
15. Personer med aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus, hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus.
16. Personer med aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling.
17. Emner som for øyeblikket bruker eller planlegger å bruke:

Legemidler som utelukkende eller primært elimineres av cytokrom P-450 isozym 3A4