Dosisescalatie en proof-of-concept studies van vactosertib (TEW-7197) monotherapie bij patiënten met MDS

Inclusiecriteria:

Proefpersonen komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. Proefpersonen die mannen of vrouwen zijn ≥ 18 jaar.
2. Proefpersonen die schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven.
3. Proefpersonen met een gedocumenteerde diagnose van MDS volgens de criteria van de WHO.
4. Proefpersonen met herziene International Prognostic Scoring System (IPSS-R) categorieën van ziekten met een zeer laag, laag of gemiddeld risico. Proefpersonen met cytogenetisch falen en ≤ 10% mergblasten komen in aanmerking.

5. Proefpersonen die binnen 8 weken na registratie voldoen aan een van de volgende hematologische criteria (volgens de IWG-criteria) en zoals gedocumenteerd in eerdere transfusielogboeken of wekelijkse hematologie-evaluaties:

   • Symptomatische anemie zonder transfusie met hemoglobine ≤ 9,0 g/dl of met RBC-transfusieafhankelijkheid (d.w.z. ≥ 2 eenheden/maand) bevestigd gedurende minimaal 8 weken vóór randomisatie.
   • Aantal bloedplaatjes van < 100 x109/L
   • Absoluut aantal neutrofielen < 1500
6. Proefpersonen met del(5q) die gefaald hadden of geen kandidaat zouden zijn voor goedgekeurde therapie (Lenalidomide) voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.
7. Proefpersonen moeten voldoen aan geaccepteerde standaardcriteria voor behandeling en hebben gefaald of zijn geen kandidaten voor standaard, geaccepteerde behandelingen.
8. Proefpersonen met voldoende leverfunctie, gedefinieerd als bilirubine 2 keer de bovengrens van normaal (ULN) en alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) niveaus 2,5 keer ULN.
9. Proefpersonen met voldoende nierfunctie, gedefinieerd als serumcreatininespiegels 1,5 ULN.
10. Proefpersonen met een prestatiestatus van 2 op de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (zie bijlage 2).
11. Proefpersonen die alle eerdere therapieën voor MDS of andere onderzoekstherapie gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben stopgezet en herstelden tot minder dan graad 2 toxiciteit van eerdere therapie.
12. Proefpersonen die tabletten kunnen slikken.
13. Proefpersonen die bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en procedures.
14. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Voor het doel van deze studie worden vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden gedefinieerd als alle vrouwelijke proefpersonen na de puberteit, tenzij ze gedurende ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn of chirurgisch steriel zijn (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders).
15. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die bereid zijn zwangerschap te vermijden tijdens de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De effecten van TEW-7197 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
16. Proefpersonen met een QTc-interval berekend volgens de formule van Fridericia (QTcF = QT/RR0,33; RR = RR-interval) van ≤ 470 ms voor mannen en 450 ms voor vrouwen op screening-elektrocardiogram (ECG).
17. Proefpersonen moeten een ejectiefractie van meer dan 50% hebben en geen klinisch significante klepdisfunctie.
18. Proefpersonen moeten de radiotherapie ten minste 14 dagen hebben gestaakt met herstel van elke toxiciteit tot Graad 1 of beter voorafgaand aan de start van de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Proefpersonen die in de afgelopen 28 dagen zijn behandeld met een geneesmiddel dat op het moment van aanvang van de studie voor geen enkele indicatie door de regelgevende instantie is goedgekeurd.
2. Proefpersonen met een matige of ernstige hartaandoening:
3. Proefpersonen met de aanwezigheid van een hartaandoening, waaronder een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV of ongecontroleerde hypertensie.
4. Proefpersonen die naar goeddunken van de onderzoeker ernstige afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) hebben gedocumenteerd (bijvoorbeeld symptomatische of aanhoudende atriale of ventriculaire aritmieën, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, bundeltakblokken, ventriculaire hypertrofie of recent myocardinfarct).
5. Proefpersonen met ernstige afwijkingen gedocumenteerd door echocardiografie met Doppler (bijvoorbeeld matige of ernstige hartklepfunctiedefect en/of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%, evaluatie gebaseerd op de institutionele ondergrens van normaal).
6. Proefpersonen met predisponerende aandoeningen die consistent zijn met de ontwikkeling van aneurysma's van de stijgende aorta of aortastress (bijvoorbeeld familiegeschiedenis van aneurysma's, Marfan-syndroom, bicuspide aortaklep, bewijs van schade aan de grote vaten van het hart gedocumenteerd door CT-scan met contrast).
7. Proefpersonen met gedocumenteerde ijzer-, B12-, folaatdeficiëntie zoals bepaald door de onderzoeker.
8. Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven tijdens de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Proefpersonen met een andere ernstige medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker een veilige deelname aan het onderzoek in de weg zou staan.
10. Proefpersonen, naar het oordeel van de onderzoeker, die niet geschikt zijn om deel te nemen aan het onderzoek.
11. Proefpersonen met verhoogde troponine 1-spiegels bij screening of waarvan bekend is dat ze aanhoudend verhoogde hersennatriuretisch peptide (BNP) hebben.

12. Proefpersonen met ernstige reeds bestaande medische aandoeningen als volgt:

    • Geschiedenis van hart- of aortachirurgie,
    • Hypertensie die niet onder controle is met standaardmedicatie (tot 150/90 mmHg of lager),
    • Cirrose van de lever, Child-Pugh stadium B of C, of ​​voorgeschiedenis van levertransplantatie,
    • Ernstige diabetes die momenteel niet onder controle is,
    • Huidige of geschiedenis van interstitiële pneumonitis,
    • Aanwezigheid van aneurysma's van de stijgende aorta of aortastress.
13. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van slikproblemen, malabsorptie of andere aandoeningen die de absorptie van het product kunnen verminderen.
14. Proefpersonen met ernstige afwijkingen geïdentificeerd door ECG of echocardiogram (ECHO), naar goeddunken van de onderzoeker.
15. Proefpersonen met een actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus, het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus.
16. Onderwerpen met actieve infectie die systemische antibiotische therapie vereisen.
17. Onderwerpen die momenteel gebruiken of van plan zijn te gebruiken:

Geneesmiddelen die uitsluitend of voornamelijk worden geëlimineerd door cytochroom P-450 iso-enzym 3A4