A Vactosertib (TEW-7197) monoterápia dóziseszkalációs és koncepcióbizonyítási tanulmányai MDS-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

Az alanyok csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha megfelelnek az alábbi feltételek mindegyikének:

1. Az alanyok, akik 18 évesnél idősebb férfiak vagy nők.
2. Azok az alanyok, akik képesek írásos beleegyezést adni.
3. Azok az alanyok, akiknél a WHO kritériumai szerint dokumentált MDS diagnózis van.
4. Olyan alanyok, akik a Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) szerint nagyon alacsony, alacsony vagy közepes kockázatú betegség kategóriákkal rendelkeznek. A citogenetikai kudarcban szenvedő és ≤ 10%-os csontvelői blastos betegek jogosultak.

5. Azok az alanyok, akik a regisztrációt követő 8 héten belül megfelelnek az alábbi hematológiai kritériumok egyikének (az IWG kritériumoknak megfelelően), és a korábbi transzfúziós naplókban vagy heti hematológiai értékelésekben dokumentálják:

   • A randomizálás előtt legalább 8 hétig igazolt, ≤ 9,0 g/dl hemoglobinnal vagy vörösvértest-transzfúzió-függőséggel (vagyis ≥ 2 egység/hónap) át nem adott, tüneti vérszegénység.
   • A vérlemezkeszám < 100 x 109/l
   • Abszolút neutrofilszám < 1500
6. Del(5q) alanyok, akiknek sikertelennek kellett volna lenniük, vagy nem jelöltek jóváhagyott terápiára (Lenalidomide), mielőtt részt vettek ebben a vizsgálatban.
7. Az alanyoknak meg kell felelniük a kezelés elfogadott standard kritériumainak, és sikertelennek kell lenniük, vagy nem lehetnek jelöltek a szokásos, elfogadott kezelésekre.
8. Megfelelő májműködésű alanyok, a bilirubin szintje a normál felső határának kétszerese (ULN), az alanin-transzamináz (ALT) és az aszpartát-transzamináz (AST) szintje pedig a normálérték felső határának 2,5-szerese.
9. Megfelelő veseműködésű alanyok, a szérum kreatininszintje 1,5 ULN.
10. Azok az alanyok, akiknek a teljesítménystátusza 2-es a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) skálán (lásd a 2. mellékletet).
11. Azok az alanyok, akik a vizsgálatba való belépés előtt legalább 28 nappal abbahagyták az összes korábbi MDS-terápiát vagy más vizsgálati terápiát, és a korábbi kezelés során a 2. fokozatúnál kisebb toxicitásig gyógyultak.
12. Alanyok, akik képesek lenyelni a tablettákat.
13. Azok az alanyok, akik hajlandóak és képesek betartani a tervezett viziteket, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és eljárásokat.
14. A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első beadását követő 7 napon belül. Ebben a vizsgálatban a fogamzóképes korú női alanyok a pubertás utáni összes női alany, kivéve, ha legalább 1 évig posztmenopauzában vannak, vagy műtétileg sterilek (hysterectomia vagy bilaterális peteeltávolítás vagy petevezeték lekötés).
15. Fogamzóképes korú női alanyok, akik hajlandóak elkerülni a terhességet a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig. A TEW-7197 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
16. Azok az alanyok, akiknél a QTc-intervallum Fridericia képlete szerint van kiszámítva (QTcF = QT/RR0,33; RR = RR intervallum) ≤ 470 ms férfiaknál és 450 ms nőknél a szűrő elektrokardiogramon (EKG).
17. Az alanyoknak 50%-nál nagyobb ejekciós frakcióval kell rendelkezniük, és nem kell klinikailag jelentős billentyűműködési zavaruk.
18. Az alanyoknak legalább 14 nappal abba kell hagyniuk a sugárkezelést, és minden toxicitás 1-es vagy annál magasabb fokozatúra szűnt meg a kezelés megkezdése előtt.

Kizárási kritériumok:

Az alanyokat kizárják a vizsgálatból, ha megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

1. Azok az alanyok, akik az elmúlt 28 napban olyan gyógyszerrel kezeltek, amely a vizsgálatba való belépés időpontjában semmilyen indikációra nem kapott hatósági engedélyt.
2. Közepes vagy súlyos szívbetegségben szenvedő alanyok:
3. Azok az alanyok, akiknél szívbetegségben szenvedtek, beleértve a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül szívinfarktust, instabil angina pectorist, New York Heart Association (NYHA) III/IV. osztályú pangásos szívelégtelenséget vagy kontrollálatlan magas vérnyomást.
4. Azok az alanyok, akiknél a vizsgáló belátása szerint jelentősebb elektrokardiogram (EKG) eltéréseket dokumentáltak (például tünetekkel járó vagy tartós pitvari vagy kamrai aritmiák, második vagy harmadik fokú atrioventricularis blokk, köteg-elágazás, kamrai hipertrófia vagy nemrégiben átesett szívinfarktus).
5. Azok az alanyok, akiknél a Dopplerrel végzett echokardiográfiával dokumentált súlyos eltérések vannak (például közepes vagy súlyos szívbillentyű-működési hiba és/vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%, értékelés a normál alsó határa alapján).
6. Azok az alanyok, akiknek olyan hajlamos állapotai vannak, amelyek összhangban állnak a felszálló aorta aneurizmáinak vagy az aorta stresszének kialakulásával (például aneurizmák a családjában, Marfan-szindróma, kéthúsú aortabillentyű, CT-vizsgálattal dokumentált bizonyíték a szív nagy ereiben kontraszttal).
7. Azok az alanyok, akiknél a vizsgáló által megállapított vas-, B12-, foláthiányt dokumentálták.
8. Női alanyok, akik szoptatnak vagy szoptatni szándékoznak a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig.
9. Olyan alanyok, akiknek bármilyen más olyan súlyos egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a vizsgálatban való biztonságos részvételt.
10. Azok az alanyok, akik a Vizsgáló véleménye szerint nem alkalmasak a vizsgálatban való részvételre.
11. Olyan alanyok, akiknél a szűrés során emelkedett a troponin 1 szint, vagy akikről ismert, hogy tartósan megemelkedett az agyi natriuretikus peptid (BNP) szintje.

12. Azok az alanyok, akiknél a következő súlyos egészségügyi állapotok állnak fenn:

    • szív- vagy aortaműtétek anamnézisében,
    • Szokásos gyógyszerekkel nem szabályozható magas vérnyomás (150/90 Hgmm-ig vagy az alatt),
    • Májcirrózis, Child-Pugh B vagy C stádium vagy májtranszplantáció a kórtörténetében,
    • Súlyos, jelenleg nem kontrollált cukorbetegség,
    • Intersticiális tüdőgyulladás jelenlegi vagy kórtörténetében,
    • A felszálló aorta aneurizmái vagy aorta stressz jelenléte.
13. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében nyelési nehézség, felszívódási zavar vagy egyéb olyan állapot fordult elő, amely csökkentheti a készítmény felszívódását.
14. Az EKG-val vagy echokardiogrammal (ECHO) azonosított súlyos eltérésekkel rendelkező alanyok, a vizsgáló belátása szerint.
15. Humán immunhiány vírussal, hepatitis B vírussal vagy hepatitis C vírussal aktívan fertőzött alanyok.
16. Aktív fertőzésben szenvedő alanyok, akik szisztémás antibiotikum kezelést igényelnek.
17. Alanyok, akik jelenleg használják vagy tervezik használni:

Olyan gyógyszerek, amelyeket kizárólag vagy elsősorban a citokróm P-450 izoenzim 3A4 eliminál