Atezolizumab 和 Bevacizumab 治疗罕见实体瘤患者

纳入标准：

• 签署知情同意书
• 根据研究者的判断，遵守研究方案的能力
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v) 1.1 可测量的疾病；仅当自辐射以来在该部位明确记录了进行性疾病时，先前受照射的病变才可被视为可测量的疾病；根据改良的 RECIST，胸膜间皮瘤队列将需要可测量的疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L，无需粒细胞集落刺激因子支持，在研究治疗开始前 14 天内获得
• 淋巴细胞计数 >= 0.5 x 10^9/L，在研究治疗开始前 14 天内获得
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L，未输血，在研究治疗开始前 14 天内获得
• 白细胞 (WBC) 计数 >= 2500/ul，在研究治疗开始前 14 天内获得
• 血红蛋白 >= 90 g/L（患者可以输血以满足此标准），在研究治疗开始前 14 天内获得
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 (ALP) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)，在研究治疗开始前 14 天内获得，但以下情况除外：有记录的肝病患者转移：AST 和 ALT =< 5 x ULN；有肝或骨转移记录的患者：碱性磷酸酶 (ALP) =< 5 x ULN
• 血清胆红素 1.5 x ULN，在研究治疗开始前 14 天内获得
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN，在研究治疗开始前 14 天内获得
• 血清白蛋白 >= 2.5 g/dL，在研究治疗开始前 14 天内获得
• 对于未接受抗凝治疗的患者：国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，在研究治疗开始前 14 天内获得
• 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案
• 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法
• 如果女性处于月经后期，未达到绝经后状态（>= 连续 12 个月闭经，除绝经外没有确定原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫）;每年失败率低于 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎术、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器；应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性；周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法

• 阑尾腺癌篮

  • 转移性阑尾腺癌
  • 不被认为是治愈性手术的候选人

• 鼻咽癌吊篮

  • 不适合根治性治疗的转移性或局部复发性疾病
  • 任何数量的先前治疗，包括 0

• 人乳头瘤病毒相关癌症

  • 经组织学证实的肛管、阴茎、阴道、外阴或难治性宫颈癌的鳞状细胞癌，并且对至少一种治疗方案（包括顺铂、奥沙利铂或卡铂）有进展或不耐受；不需要人乳头瘤病毒 (HPV) 确认
  • 患者必须患有不适合手术切除的转移性疾病
  • 如果人类免疫缺陷病毒 (HIV)+ 阳性，所有感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 且 CD4+ T 细胞计数 > 400 个细胞/mm^3 的患者可能有资格参加研究
  • 合并感染乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒的患者可以纳入本研究，前提是他们的肝功能测试保持在上述限制范围内；在本研究过程中，患者必须由肝病专家进行随访

• 默克尔细胞癌篮

  • 不适合根治性治疗的转移性或局部复发性疾病
  • 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体
  • 任何数量的先前治疗

• 神经内分泌肿瘤，胰篮

  • 根据审查病理学家的 1 级或 2 级（或描述为低级、中级、分化良好或中度分化）
  • 过去 12 个月内疾病进展
  • 任何数量的先前治疗，包括 0
  • 使用生长抑素类似物控制症状的患者必须在入组前 56 天服用稳定剂量

• 神经内分泌肿瘤，胰外篮

  • 根据审查病理学家的 1 级或 2 级（或描述为低级、中级、高分化或中度分化；如果起源于肺，则为典型或非典型类癌）
  • 过去 12 个月内疾病进展
  • 任何数量的先前治疗，包括 0
  • 使用生长抑素类似物控制症状的患者必须在入组前 56 天服用稳定剂量

• 腹膜间皮瘤篮

  • 铂类和培美曲塞全身治疗难治或不耐受
  • 任何数量的先前治疗

• 胸膜间皮瘤篮

  • 不适合根治性治疗的转移性或局部复发性疾病
  • 铂类和培美曲塞全身治疗难治
  • 任何数量的先前治疗

排除标准：

• 在研究治疗开始前 28 天内对所研究的癌症进行治疗
• 研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产生的生物药剂过敏
• 已知对 atezolizumab 制剂的任何成分过敏或超敏
• 已知对贝伐珠单抗制剂的任何成分过敏或超敏

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在接受甲状腺替代激素治疗的患者有资格参加研究；接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者符合研究条件；患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

  • 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
  • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
  • 在过去 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性恶化
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据； （允许有放射野[纤维化]放射性肺炎病史）
• 筛查时 HIV 检测呈阳性（第 3 组 HPV 相关癌症除外）
• 除队列 3 外，HPV 相关癌症、活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（慢性或急性），定义为筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性；过去或已解决 HBV 感染的患者，定义为 HBsAg 检测阴性，总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测阳性，筛选时 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 检测阴性，符合研究条件
• 除队列 3 外，HPV 相关癌症活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，定义为在筛查时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV RNA 检测呈阳性；仅对 HCV 抗体检测呈阳性的患者进行 HCV RNA 检测
• 活动性肺结核
• 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
• 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗；接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加研究
• 研究治疗开始前 3 个月内出现严重心血管疾病，例如纽约心脏协会心脏病（II 级或更高级别）、心肌梗塞或脑血管意外、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
• 研究治疗开始前 4 周内进行除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术
• 在研究治疗开始前 4 周内接受减毒活疫苗治疗，或预期在研究过程中需要此类疫苗，或在预期的最后一剂 atezolizumab 后最多 5 个月内接受过减毒活疫苗治疗
• 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内研究的疾病以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且具有预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底癌或鳞状细胞皮肤癌，或以治愈为目的通过手术治疗的原位导管癌）或根据护理标准进行主动监测（例如，慢性淋巴细胞白血病 Rai 0 期）
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果表明禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
• 除了第 4 组，Merkel 细胞癌，既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体
• 在开始研究治疗之前的 4 周或药物的五个半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗
• 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-·药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究过程，但以下情况除外：接受低剂量免疫抑制药物治疗的患者有资格参加研究；接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加研究
• 怀孕或哺乳，或打算在研究期间怀孕；有生育能力的女性在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果必须为阴性
• 高血压控制不当（定义为收缩压 > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg）；允许进行抗高血压治疗以维持收缩压 < 150 mmHg 和/或舒张压 < 100 mmHg
• 既往有高血压危象或高血压脑病史
• 第 1 周期第 1 天前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
• 在第 1 周期第 1 天之前的 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近的外周动脉血栓形成）
• 基线心电图 (ECG) 显示校正 QT (QTc) > 460 ms 的患者
• 出血素质或临床显着凝血病的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
• 当前或近期（第 1 周期前 10 个日历日内，第 1 天）使用双嘧胺、噻氯匹定、氯吡格雷或西洛他唑
• 第一次贝伐珠单抗给药前 7 个日历日内进行核心活检或其他小手术，但不包括放置血管通路装置
• 第 1 周期第 1 天前 6 个月内有腹部或气管食管瘘或胃肠道穿孔史
• 胃肠道阻塞的临床体征或症状，或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲
• 不能用穿刺术或近期外科手术解释的腹部游离气体证据
• 严重、未愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
• 蛋白尿，如尿液试纸所示或 24 小时尿液收集中 > 1.0 g 蛋白质；所有在基线时试纸尿液分析蛋白 >= 2+ 的患者都必须进行 24 小时尿蛋白收集

• 阑尾腺癌篮

  • 完全或部分肠梗阻

• Epstein-Barr 病毒相关鼻咽癌篮子：

  • 没有任何

• 人乳头瘤病毒相关癌症篮子

  • 没有任何

• 默克尔细胞癌篮子：

  • 没有任何

• 神经内分泌肿瘤，胰篮：

  • 3级，低分化神经内分泌癌
  • 大细胞或小细胞组织学

• 神经内分泌肿瘤，胰外篮：

  • 3级，低分化神经内分泌癌
  • 大细胞或小细胞组织学

• 腹膜间皮瘤篮：

  • 没有任何

• 胸膜间皮瘤篮：

  • 没有任何