Atezolizumabe e Bevacizumabe no tratamento de pacientes com tumores sólidos raros

Critério de inclusão:

• Formulário de consentimento informado assinado
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Doença mensurável de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1; lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​apenas se a doença progressiva tiver sido inequivocamente documentada naquele local desde a radiação; a coorte de mesotelioma pleural exigirá doença mensurável de acordo com o RECIST modificado
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos, obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Contagem de linfócitos >= 0,5 x 10^9/L, obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L sem transfusão, obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) >= 2500/ul, obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Hemoglobina >= 90 g/L (os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério), obtidos até 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) = < 2,5 x limite superior do normal (LSN), obtido 14 dias antes do início do tratamento do estudo, com as seguintes exceções: pacientes com fígado documentado metástases: AST e ALT =< 5 x LSN; pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: fosfatase alcalina (ALP) = < 5 x LSN
• Bilirrubina sérica 1,5 x LSN, obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Creatinina sérica = < 1,5 x LSN, obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL, obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, obtido dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo
• Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (>= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero); exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre; a confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis

• Cesto de adenocarcinoma de apêndice

  • Adenocarcinoma de apêndice metastático
  • Não considerado candidato para cirurgia curativa

• Cesta de carcinoma de nasofaringe

  • Doença metastática ou localmente recorrente não passível de tratamento com intenção curativa
  • Qualquer número de terapias anteriores, incluindo 0

• Cânceres associados ao vírus do papiloma humano

  • Carcinoma escamoso histologicamente comprovado do canal anal, pênis, vagina, vulva ou câncer cervical refratário com progressão ou intolerância a pelo menos um regime de tratamento incluindo cisplatina, oxaliplatina ou carboplatina será inscrito; a confirmação do vírus do papiloma humano (HPV) não é necessária
  • Os pacientes devem ter doença metastática não passível de ressecção cirúrgica
  • Se o vírus da imunodeficiência humana (HIV)+ for positivo, todos os pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e contagem de células T CD4+ > 400 células/mm^3 podem ser elegíveis para o estudo
  • Pacientes co-infectados com vírus da hepatite B e/ou vírus da hepatite C podem ser incluídos neste estudo desde que seus testes de função hepática permaneçam dentro dos limites listados acima; os pacientes devem ser acompanhados por um hepatologista durante o curso deste estudo

• Cesta de carcinoma de células de Merkel

  • Doença metastática ou localmente recorrente não passível de tratamento com intenção curativa
  • Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
  • Qualquer número de terapias anteriores

• Tumores neuroendócrinos, cesto pancreático

  • Grau 1 ou grau 2 (ou descrito como baixo grau, grau intermediário, bem diferenciado ou moderadamente diferenciado) de acordo com o patologista revisor
  • Doença progressiva nos últimos 12 meses
  • Qualquer número de terapias anteriores, incluindo 0
  • Os pacientes que usam um análogo da somatostatina para controle dos sintomas devem estar em doses estáveis ​​por 56 dias antes da inscrição

• Tumores neuroendócrinos, cesto extrapancreático

  • Grau 1 ou grau 2 (ou descrito como baixo grau, grau intermediário, bem diferenciado ou moderadamente diferenciado; carcinóide típico ou atípico se originado no pulmão) de acordo com o patologista revisor
  • Doença progressiva nos últimos 12 meses
  • Qualquer número de terapias anteriores, incluindo 0
  • Os pacientes que usam um análogo da somatostatina para controle dos sintomas devem estar em doses estáveis ​​por 56 dias antes da inscrição

• Cesta de mesotelioma peritoneal

  • Refratário ou intolerante à terapia sistêmica com platina e pemetrexede
  • Qualquer número de terapias anteriores

• Cesta de mesotelioma pleural

  • Doença metastática ou localmente recorrente não passível de tratamento com intenção curativa
  • Refratário à terapia sistêmica com platina e pemetrexede
  • Qualquer número de terapias anteriores

Critério de exclusão:

• Tratamento para o câncer estudado dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a agentes biofarmacêuticos produzidos em células de ovário de hamster chinês
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de bevacizumabe

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções: pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo; pacientes com diabetes melito tipo 1 controlado e em regime de insulina são elegíveis para o estudo; pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

  • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
  • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
  • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax (histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação [fibrose] é permitido)
• Teste de HIV positivo na triagem (exceto na coorte 3, cânceres associados ao HPV)
• Exceto na coorte 3, cânceres associados ao HPV, infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem; pacientes com uma infecção por HBV passada ou resolvida, definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo nuclear de hepatite B total positivo (HBcAb) e teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) HBV negativo na triagem, são elegíveis para o estudo
• Exceto na coorte 3, cânceres associados ao HPV infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de RNA de HCV positivo na triagem; o teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpo HCV positivo
• tuberculose ativa
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo; pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo
• Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (classe II ou superior), infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo, ou até 5 meses após a última dose prevista de atezolizumabe
• Malignidades diferentes da doença em estudo nos 5 anos anteriores ao ciclo 1, dia 1, com exceção daquelas com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai estágio 0)
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Exceto para coorte 4, carcinoma de células de Merkel, tratamento anterior com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-·) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o curso do estudo, com as seguintes exceções: pacientes que receberam medicação imunossupressora em baixa dose são elegíveis para o estudo; pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo
• Grávida ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg); terapia anti-hipertensiva para manter uma pressão arterial sistólica < 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica < 100 mmHg é permitida
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do ciclo 1, dia 1
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do ciclo 1, dia 1
• Pacientes com um eletrocardiograma (ECG) basal demonstrando um QT corrigido (QTc) > 460 ms
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia clinicamente significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias corridos antes do ciclo 1, dia 1) de dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel ou cilostazol
• Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 7 dias corridos antes da primeira dose de bevacizumabe
• História de fístula abdominal ou traqueoesofágica ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao ciclo 1, dia 1
• Sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda
• Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
• Proteinúria, demonstrada por fita reagente ou > 1,0 g de proteína em urina de 24 horas; todos os pacientes com >= 2+ proteína no exame de urina com vareta no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas para proteína

• Cesto de adenocarcinoma de apêndice

  • Obstrução intestinal completa ou parcial

• Cesto de carcinoma nasofaríngeo associado ao vírus Epstein-Barr:

  • Nenhum

• Cesta de cânceres associados ao vírus do papiloma humano

  • Nenhum

• Cesta de carcinoma de células de Merkel:

  • Nenhum

• Tumores neuroendócrinos, cesto pancreático:

  • Grau 3, carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado
  • Histologia de células grandes ou pequenas células

• Tumores neuroendócrinos, cesto extrapancreático:

  • Grau 3, carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado
  • Histologia de células grandes ou pequenas células

• Cesta de mesotelioma peritoneal:

  • Nenhum

• Cesto de mesotelioma pleural:

  • Nenhum