Atezolizumab en Bevacizumab bij de behandeling van patiënten met zeldzame solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier
• Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v) 1.1; eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als progressie van de ziekte ondubbelzinnig is gedocumenteerd op die plaats sinds de bestraling; het pleuraal mesothelioomcohort vereist een meetbare ziekte volgens de gewijzigde RECIST
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Aantal lymfocyten >= 0,5 x 10^9/L, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L zonder transfusie, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Aantal witte bloedcellen (WBC) >= 2500/ul, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Hemoglobine >= 90 g/l (patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen), verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen: patiënten met een gedocumenteerde lever metastasen: AST en ALT =< 5 x ULN; patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: alkalische fosfatase (ALP) =< 5 x ULN
• Serumbilirubine 1,5 x ULN, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Serumalbumine >= 2,5 g/dL, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
• Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (>= 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder); voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene apparaten en koperen intra-uteriene apparaten; de betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden

• Appendicale adenocarcinoom mand

  • Gemetastaseerd appendicaal adenocarcinoom
  • Niet beschouwd als kandidaat voor curatieve chirurgie

• Nasofarynxcarcinoom mand

  • Gemetastaseerde of lokaal terugkerende ziekte die niet vatbaar is voor curatieve intentiebehandeling
  • Elk aantal eerdere therapieën, inclusief 0

• Humaan papillomavirus-geassocieerde kankers

  • Histologisch bewezen plaveiselcarcinoom van het anale kanaal, penis-, vaginale, vulva- of refractaire baarmoederhalskanker met progressie of intolerantie voor ten minste één behandelingsregime inclusief cisplatine, oxaliplatine of carboplatine zal worden opgenomen; bevestiging van het humaan papillomavirus (HPV) is niet vereist
  • Patiënten moeten een gemetastaseerde ziekte hebben die niet vatbaar is voor chirurgische resectie
  • Als het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)+ positief is, kunnen alle patiënten die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en het aantal CD4+ T-cellen > 400 cellen/mm^3 in aanmerking komen voor onderzoek
  • Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met het hepatitis B-virus en/of het hepatitis C-virus kunnen aan dit onderzoek deelnemen, op voorwaarde dat hun leverfunctietests binnen de hierboven vermelde limieten blijven; patiënten moeten in de loop van dit onderzoek door een hepatoloog worden gevolgd

• Merkelcelcarcinoommandje

  • Gemetastaseerde of lokaal terugkerende ziekte die niet vatbaar is voor curatieve intentiebehandeling
  • Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
  • Elk aantal eerdere therapieën

• Neuro-endocriene tumoren, alvleesklierkorf

  • Graad 1 of graad 2 (of beschreven als laaggradig, gemiddeld, goed gedifferentieerd of matig gedifferentieerd) volgens beoordelend patholoog
  • Progressieve ziekte gedurende de voorgaande 12 maanden
  • Elk aantal eerdere therapieën, inclusief 0
  • Patiënten die een somatostatine-analoog gebruiken voor symptoomcontrole, moeten gedurende 56 dagen voorafgaand aan inschrijving een stabiele dosis hebben

• Neuro-endocriene tumoren, extrapancreatische mand

  • Graad 1 of graad 2 (of beschreven als laaggradig, gemiddeld, goed gedifferentieerd of matig gedifferentieerd; typische of atypische carcinoïde indien afkomstig uit de longen) volgens beoordelend patholoog
  • Progressieve ziekte gedurende de voorgaande 12 maanden
  • Elk aantal eerdere therapieën, inclusief 0
  • Patiënten die een somatostatine-analoog gebruiken voor symptoomcontrole, moeten gedurende 56 dagen voorafgaand aan inschrijving een stabiele dosis hebben

• Peritoneale mesothelioom mand

  • Ongevoelig of intolerant voor systemische therapie met platina en pemetrexed
  • Elk aantal eerdere therapieën

• Pleuraal mesothelioommandje

  • Gemetastaseerde of lokaal terugkerende ziekte die niet vatbaar is voor curatieve intentiebehandeling
  • Ongevoelig voor systemische therapie met platina en pemetrexed
  • Elk aantal eerdere therapieën

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling van de bestudeerde kanker binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor biofarmaceutische middelen geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de formulering van bevacizumab

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen: patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie; patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie; patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

  • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
  • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
  • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT-scan) van de borstkas; (geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld [fibrose] is toegestaan)
• Positieve HIV-test bij screening (behalve in cohort 3, HPV-geassocieerde kankers)
• Behalve in cohort 3, HPV-geassocieerde kankers, actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie (chronisch of acuut), gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test bij screening; patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) en een negatieve HBV-desoxyribonucleïnezuurtest (DNA) bij screening, komen in aanmerking voor de studie
• Behalve in cohort 3, HPV-geassocieerde kankers actieve hepatitis C-virus (HCV)-infectie, gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-RNA-test bij screening; de HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd voor patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest
• Actieve tuberculose
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie
• Significante hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger), myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin in de loop van de studie, of tot 5 maanden na de verwachte laatste dosis atezolizumab
• Andere maligniteiten dan de bestudeerde ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie) of actieve bewaking ondergaan volgens de standaardzorg (bijv. chronische lymfatische leukemie Rai stadium 0)
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Behalve voor cohort 4, Merkelcelcarcinoom, eerdere behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-· middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens het verloop van de studie, met de volgende uitzonderingen: patiënten die een lage dosis immunosuppressieve medicatie kregen, komen in aanmerking voor de studie; patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie
• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg); antihypertensiva om een ​​systolische bloeddruk < 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk < 100 mmHg te handhaven is toegestaan
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Significante vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Patiënten met een baseline elektrocardiografie (ECG) die een gecorrigeerde QT (QTc) > 460 ms aantoont
• Bewijs van bloedingsdiathese of klinisch significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Huidig ​​of recent (binnen 10 kalenderdagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1) gebruik van dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel of cilostazol
• Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 7 kalenderdagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab
• Geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding
• Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep
• Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
• Proteïnurie, zoals aangetoond door urinepeilstok of > 1,0 g eiwit in een 24-uurs urineverzameling; alle patiënten met >= 2+ eiwit op dipstick-urineanalyse bij baseline moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan voor eiwit

• Appendicale adenocarcinoom mand

  • Volledige of gedeeltelijke darmobstructie

• Epstein-Barr-virus-geassocieerde nasofarynxcarcinoomkorf:

  • Geen

• Mandje met humaan papillomavirus-geassocieerde kankers

  • Geen

• Merkelcelcarcinoom mand:

  • Geen

• Neuro-endocriene tumoren, pancreasmand:

  • Graad 3, slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom
  • Grootcellige of kleincellige histologie

• Neuro-endocriene tumoren, extrapancreatische mand:

  • Graad 3, slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom
  • Grootcellige of kleincellige histologie

• Peritoneale mesothelioommand:

  • Geen

• Mandje van pleuraal mesothelioom:

  • Geen