Atezolizumab és bevacizumab ritka szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Aláírt beleegyező nyilatkozat
• A vizsgálati protokollnak való megfelelés képessége a vizsgáló megítélése szerint
• Mérhető betegség a válasz értékelési kritériumai szerint szilárd daganatokban (RECIST) verzió (v) 1.1; a korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhető betegségnek, ha az adott helyen a besugárzás óta egyértelműen dokumentálták a progresszív betegséget; a pleurális mesothelioma kohorsz mérhető betegséget igényel a módosított RECIST szerint
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve
• Limfocitaszám >= 0,5 x 10^9/l, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/l transzfúzió nélkül, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve
• Fehérvérsejtszám (WBC) >= 2500/ul, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve
• Hemoglobin >= 90 g/l (a betegeket át lehet adni ennek a kritériumnak) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és alkalikus foszfatáz (ALP) =< 2,5-szerese a normál felső határának (ULN), a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve, a következő kivételekkel: dokumentált májműködésű betegek metasztázisok: AST és ALT =< 5 x ULN; dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: alkalikus foszfatáz (ALP) = < 5 x ULN
• Szérum bilirubin 1,5 x ULN, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve
• Szérum albumin >= 2,5 g/dl, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül nyert
• Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek esetében: nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.
• Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés
• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmaz, amelynek sikertelenségének aránya < 1% évente a kezelési időszak alatt és 6 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után
• Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (>= 12 hónap folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek eltávolítása és/vagy méh); az évi 1% alatti sikertelenségi rátával járó fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök; a szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer

• Appendiciális adenocarcinoma kosár

  • Áttétes vakbél adenokarcinóma
  • Nem tekinthető kuratív műtét jelöltjének

• Orrgarat karcinóma kosár

  • Áttétes vagy lokálisan visszatérő betegség, amely nem alkalmas gyógyító szándékú kezelésre
  • Bármilyen számú korábbi terápia, beleértve a 0-t is

• Humán papillomavírussal összefüggő rákok

  • Szövettanilag igazolt anális csatorna, pénisz, hüvely, vulva vagy refrakter méhnyakrák szövettanilag igazolt laphámrákja, amely progresszióval vagy intoleranciával jár legalább egy kezelési rendre, beleértve a ciszplatint, oxaliplatint vagy karboplatint; humán papilloma vírus (HPV) megerősítése nem szükséges
  • A betegeknek metasztatikus betegségben kell szenvedniük, amely nem alkalmas sebészeti eltávolításra
  • Ha humán immundeficiencia vírus (HIV)+ pozitív, minden humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött beteg, és a CD4+ T-sejtszám > 400 sejt/mm^3, alkalmas lehet a vizsgálatra.
  • A hepatitis B vírussal és/vagy hepatitis C vírussal egyidejűleg fertőzött betegek bevonhatók ebbe a vizsgálatba, feltéve, hogy májfunkciós vizsgálataik a fent felsorolt ​​határokon belül maradnak; a betegeket hepatológusnak kell követnie a vizsgálat során

• Merkel sejtes karcinóma kosár

  • Áttétes vagy lokálisan visszatérő betegség, amely nem alkalmas gyógyító szándékú kezelésre
  • Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket
  • Bármilyen számú korábbi terápia

• Neuroendokrin daganatok, hasnyálmirigy kosár

  • 1. vagy 2. fokozat (vagy alacsony, középfokú, jól differenciált vagy közepesen differenciált) a vizsgáló patológus szerint
  • Progresszív betegség az elmúlt 12 hónapban
  • Bármilyen számú korábbi terápia, beleértve a 0-t is
  • Azoknak a betegeknek, akik szomatosztatin analógot használnak a tünetek kezelésére, a felvétel előtt 56 napig stabil adagot kell kapniuk.

• Neuroendokrin daganatok, extrapancreaticus kosár

  • 1. vagy 2. fokozat (vagy alacsony fokozatúnak, közepes fokozatnak, jól differenciált vagy közepesen differenciált; tipikus vagy atipikus karcinoid, ha tüdőből származik) a vizsgáló patológus szerint
  • Progresszív betegség az elmúlt 12 hónapban
  • Bármilyen számú korábbi terápia, beleértve a 0-t is
  • Azoknak a betegeknek, akik szomatosztatin analógot használnak a tünetek kezelésére, a felvétel előtt 56 napig stabil adagot kell kapniuk.

• Peritoneális mesothelioma kosár

  • Refrakter vagy intoleráns a platina- és pemetrexed szisztémás terápiára
  • Bármilyen számú korábbi terápia

• Pleurális mesothelioma kosár

  • Áttétes vagy lokálisan visszatérő betegség, amely nem alkalmas gyógyító szándékú kezelésre
  • Nem ellenálló a platina- és pemetrexed szisztémás terápiára
  • Bármilyen számú korábbi terápia

Kizárási kritériumok:

• A vizsgált rák kezelése a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Ismert túlérzékenység a kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelődő biogyógyszerekkel szemben
• Ismert allergia vagy túlérzékenység az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a bevacizumab készítmény bármely összetevőjével szemben

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma , vagy sclerosis multiplex, az alábbi kivételekkel: a vizsgálatban részt vehetnek a pajzsmirigypótló hormont szedő, autoimmun eredetű hypothyreosisban szenvedő betegek; kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik inzulinkezelésben részesülnek, jogosultak a vizsgálatra; ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

  • A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
  • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
  • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során; (sugárzónában előforduló sugárgyulladás [fibrózis] megengedett)
• Pozitív HIV-teszt a szűréskor (kivéve a 3. kohorszban, HPV-vel összefüggő rákos megbetegedések)
• A 3. kohorsz kivételével HPV-vel összefüggő rákos megbetegedések, aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (krónikus vagy akut), amely pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszttel rendelkezik a szűréskor; olyan betegek vehetnek részt a vizsgálatban, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése van, akiknek a HBsAg-tesztje és a teljes hepatitis B core antitest (HBcAb) tesztje és a HBV dezoxiribonukleinsav (DNS) tesztje negatív a szűréskor.
• A 3. kohorsz kivételével HPV-asszociált rákos megbetegedések aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, amelyet úgy határoztak meg, hogy pozitív HCV-antitest-teszt, majd pozitív HCV RNS-teszt a szűréskor; a HCV RNS-tesztet csak azoknál a betegeknél végezzük el, akiknél pozitív a HCV antitestteszt
• Aktív tuberkulózis
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül; profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek jogosultak a vizsgálatra
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség, mint például a New York Heart Association szívbetegsége (II-es vagy magasabb osztályú), szívinfarktus vagy agyi érkatasztrófa a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belüli diagnosztizáláson kívüli jelentős sebészeti beavatkozás, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükségessége
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének feltételezése a vizsgálat során, vagy legfeljebb 5 hónappal az atezolizumab várható utolsó adagját követően
• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és várható gyógyító eredménnyel (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális ill. laphámsejtes bőrrák vagy in situ ductalis karcinóma, amelyet sebészileg kezeltek gyógyító szándékkal), vagy aktív felügyelet alatt állnak a szokásos gondozási kezelés szerint (pl. krónikus limfocitás leukémia, Rai 0. stádium)
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• A 4-es kohorsz, Merkel-sejtes karcinóma kivételével, előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont blokád terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy öt felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és az anti-TNF-· ágenseket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat menete, az alábbi kivételekkel: a vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik alacsony dózisú immunszuppresszív gyógyszert kaptak; Azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség kezelésére, alkalmasak a vizsgálatra.
• Terhes vagy szoptat, vagy teherbe kíván esni a vizsgálat ideje alatt; a fogamzóképes nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül
• Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm); vérnyomáscsökkentő terápia a szisztolés vérnyomás < 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás < 100 Hgmm tartása érdekében megengedett
• Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham az 1. ciklust megelőző 6 hónapon belül, 1. nap
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) az 1. ciklust megelőző 6 hónapon belül, 1. nap
• Betegek, akiknél a kiindulási elektrokardiográfiás (EKG) korrigált QT (QTc) > 460 ms
• Vérzéses diathesis vagy klinikailag jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
• Dipiramidol, tiklopidin, klopidogrél vagy cilosztazol jelenlegi vagy közelmúltbeli (az 1. ciklust megelőző 10 naptári napon belüli 1. nap) alkalmazása
• Core biopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás, kivéve a vaszkuláris hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését, a bevacizumab első adagját megelőző 7 naptári napon belül
• Hasi vagy tracheoesophagealis sipoly vagy gyomor-bélrendszeri perforáció az anamnézisben az 1. ciklust megelőző 6 hónapon belül, 1. nap
• A gyomor-bélrendszeri elzáródás vagy a rutin parenterális hidratálás, parenterális táplálás vagy szondás táplálás szükségességének klinikai jelei vagy tünetei
• A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli sebészeti eljárással
• Súlyos, nem gyógyuló vagy kiürülő seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
• Proteinuria, amelyet a vizelet mérőpálca vagy > 1,0 g fehérje mutat a 24 órás vizeletgyűjtés során; minden olyan betegnél, akinek a kiinduláskor a mérőpálcás vizeletvizsgálat során több mint 2 fehérje van, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesnie fehérje szempontjából

• Appendiciális adenocarcinoma kosár

  • Teljes vagy részleges bélelzáródás

• Epstein-Barr vírussal összefüggő nasopharyngealis karcinóma kosár:

  • Egyik sem

• Humán papillomavírussal összefüggő rákkosár

  • Egyik sem

• Merkel sejtes karcinóma kosár:

  • Egyik sem

• Neuroendokrin daganatok, hasnyálmirigy kosár:

  • 3. fokozatú, rosszul differenciált neuroendokrin karcinóma
  • Nagysejtes vagy kissejtes szövettan

• Neuroendokrin daganatok, extrapancreaticus kosár:

  • 3. fokozatú, rosszul differenciált neuroendokrin karcinóma
  • Nagysejtes vagy kissejtes szövettan

• Peritoneális mesothelioma kosár:

  • Egyik sem

• Pleurális mesothelioma kosár:

  • Egyik sem