Atezolizumab und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit seltenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
• Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1; zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seit der Bestrahlung eine fortschreitende Erkrankung an dieser Stelle eindeutig dokumentiert wurde; Die Pleuramesotheliom-Kohorte erfordert eine messbare Erkrankung gemäß modifiziertem RECIST
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor, erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Lymphozytenzahl >= 0,5 x 10^9/L, gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/l ohne Transfusion, erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) >= 2500/ul, gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Hämoglobin >= 90 g/L (Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen), erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen: Patienten mit dokumentierter Leber Metastasen: AST und ALT = < 5 x ULN; Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase (ALP) = < 5 x ULN
• Serumbilirubin 1,5 x ULN, erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN, erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl, erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden
• Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder Gebärmutter); Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupfer-Intrauterinpessaren; die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Prüfung und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

• Adenokarzinom-Korb des Blinddarms

  • Metastasiertes Blinddarm-Adenokarzinom
  • Wird nicht als Kandidat für eine kurative Operation angesehen

• Nasopharynxkarzinom-Korb

  • Metastasierende oder lokal rezidivierende Erkrankung, die einer kurativ beabsichtigten Behandlung nicht zugänglich ist
  • Beliebig viele Vortherapien, auch 0

• Humane Papillomavirus-assoziierte Krebsarten

  • Histologisch nachgewiesenes Plattenepithelkarzinom des Analkanals, des Penis, der Vagina, der Vulva oder refraktärer Gebärmutterhalskrebs mit Progression oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem Behandlungsschema, einschließlich Cisplatin, Oxaliplatin oder Carboplatin, wird aufgenommen; Eine Bestätigung des humanen Papillomavirus (HPV) ist nicht erforderlich
  • Die Patienten müssen eine metastatische Erkrankung haben, die einer chirurgischen Resektion nicht zugänglich ist
  • Wenn das Human Immunodeficiency Virus (HIV)+ positiv ist, können alle Patienten, die mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) infiziert sind und eine CD4+ T-Zellzahl > 400 Zellen/mm^3 haben, für die Studie in Frage kommen
  • Patienten, die mit dem Hepatitis-B-Virus und/oder dem Hepatitis-C-Virus koinfiziert sind, können in diese Studie aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass ihre Leberfunktionstests innerhalb der oben aufgeführten Grenzen bleiben; Die Patienten müssen im Verlauf dieser Studie von einem Hepatologen überwacht werden

• Merkelzellkarzinom Korb

  • Metastasierende oder lokal rezidivierende Erkrankung, die einer kurativ beabsichtigten Behandlung nicht zugänglich ist
  • Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
  • Beliebig viele Vortherapien

• Neuroendokrine Tumoren, Pankreaskorb

  • Grad 1 oder Grad 2 (oder beschrieben als niedriggradig, mittelgradig, gut differenziert oder mäßig differenziert) je nach begutachtendem Pathologen
  • Progressive Erkrankung in den vorangegangenen 12 Monaten
  • Beliebig viele Vortherapien, auch 0
  • Patienten, die ein Somatostatin-Analogon zur Symptomkontrolle verwenden, müssen vor der Aufnahme 56 Tage lang stabile Dosen erhalten

• Neuroendokrine Tumoren, extrapankreatischer Korb

  • Grad 1 oder Grad 2 (oder beschrieben als niedriggradig, mittelgradig, gut differenziert oder mäßig differenziert; typisches oder atypisches Karzinoid, wenn es aus der Lunge stammt) gemäß dem begutachtenden Pathologen
  • Progressive Erkrankung in den vorangegangenen 12 Monaten
  • Beliebig viele Vortherapien, auch 0
  • Patienten, die ein Somatostatin-Analogon zur Symptomkontrolle verwenden, müssen vor der Aufnahme 56 Tage lang stabile Dosen erhalten

• Peritonealer Mesotheliom-Korb

  • Refraktär oder intolerant gegenüber einer systemischen Therapie mit Platin und Pemetrexed
  • Beliebig viele Vortherapien

• Korb für Pleuramesotheliom

  • Metastasierende oder lokal rezidivierende Erkrankung, die einer kurativ beabsichtigten Behandlung nicht zugänglich ist
  • Refraktär gegenüber einer systemischen Therapie mit Platin und Pemetrexed
  • Beliebig viele Vortherapien

Ausschlusskriterien:

• Behandlung des untersuchten Krebses innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen biopharmazeutische Wirkstoffe, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Bevacizumab-Formulierung

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom oder multipler Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen: Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten, sind für die Studie geeignet; Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet; Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

  • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
  • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs; (Anamnese einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld [Fibrose] ist zulässig)
• Positiver HIV-Test beim Screening (außer in Kohorte 3, HPV-assoziierte Krebsarten)
• Außer in Kohorte 3, HPV-assoziierte Krebserkrankungen, aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening; Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test und negativer HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Test beim Screening, sind für die Studie geeignet
• Außer in Kohorte 3, HPV-assoziierter Krebs, aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-RNA-Test beim Screening; Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt
• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. um eine Harnwegsinfektion oder eine Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung zu verhindern), sind für die Studie geeignet
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtlicher Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während des Studienverlaufs oder bis zu 5 Monate nach der voraussichtlich letzten Atezolizumab-Dosis
• Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Standardbehandlung (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0)
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Außer Kohorte 4, Merkelzellkarzinom, vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-·-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während den Verlauf der Studie, mit folgenden Ausnahmen: Patienten, die niedrig dosierte immunsuppressive Medikamente erhalten haben, sind für die Studie geeignet; Patienten, die Mineralkortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg); Eine antihypertensive Therapie zur Aufrechterhaltung eines systolischen Blutdrucks < 150 mmHg und/oder eines diastolischen Blutdrucks < 100 mmHg ist zulässig
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1
• Patienten mit einem Ausgangselektrokardiogramm (EKG), das eine korrigierte QT (QTc) > 460 ms zeigt
• Nachweis einer blutenden Diathese oder klinisch signifikanten Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Kalendertagen vor Zyklus 1, Tag 1) Anwendung von Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel oder Cilostazol
• Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Kalendertagen vor der ersten Bevacizumab-Dosis
• Vorgeschichte einer abdominalen oder tracheoösophagealen Fistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1
• Klinische Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung
• Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
• Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
• Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen oder > 1,0 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung; Alle Patienten mit >= 2+ Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung auf Protein unterziehen

• Adenokarzinom-Korb des Blinddarms

  • Vollständiger oder teilweiser Darmverschluss

• Epstein-Barr-Virus-assoziierter Nasopharynxkarzinom-Korb:

  • Keiner

• Korb mit humanem Papillomavirus-assoziiertem Krebs

  • Keiner

• Korb Merkelzellkarzinom:

  • Keiner

• Neuroendokrine Tumoren, Pankreaskorb:

  • Grad 3, schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom
  • Großzellige oder kleinzellige Histologie

• Neuroendokrine Tumoren, extrapankreatisches Körbchen:

  • Grad 3, schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom
  • Großzellige oder kleinzellige Histologie

• Peritoneal-Mesotheliom-Korb:

  • Keiner

• Pleuramesotheliom-Korb:

  • Keiner