Atezolizumab e Bevacizumab nel trattamento di pazienti con tumori solidi rari

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1; lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattia misurabile solo se la malattia progressiva è stata inequivocabilmente documentata in quel sito dopo la radiazione; la coorte del mesotelioma pleurico richiederà una malattia misurabile secondo RECIST modificato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti, ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Conta dei linfociti >= 0,5 x 10^9/L, ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L senza trasfusione, ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Conta dei globuli bianchi (WBC) >= 2500/ul, ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Emoglobina >= 90 g/L (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio), ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN), ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, con le seguenti eccezioni: pazienti con fegato documentato metastasi: AST e ALT =< 5 x ULN; pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: fosfatasi alcalina (ALP) =< 5 x ULN
• Bilirubina sierica 1,5 x ULN, ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN, ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL, ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN, ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Una donna è considerata potenzialmente fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (>= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero); esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame; l'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

• Cesto di adenocarcinoma appendicolare

  • Adenocarcinoma appendicolare metastatico
  • Non considerato candidato alla chirurgia curativa

• Cesto di carcinoma nasofaringeo

  • Malattia metastatica o localmente ricorrente non suscettibile di trattamento con intento curativo
  • Qualsiasi numero di terapie precedenti, incluso 0

• Tumori associati al virus del papilloma umano

  • Saranno arruolati carcinoma squamoso istologicamente provato del canale anale, del pene, della vagina, della vulva o carcinoma cervicale refrattario con progressione o intolleranza ad almeno un regime di trattamento che includa cisplatino, oxaliplatino o carboplatino; non è richiesta la conferma del virus del papilloma umano (HPV).
  • I pazienti devono avere una malattia metastatica non suscettibile di resezione chirurgica
  • Se il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)+ è positivo, tutti i pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e conta di cellule T CD4+ > 400 cellule/mm^3 possono essere ammessi allo studio
  • I pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B e/o virus dell'epatite C possono essere inclusi in questo studio a condizione che i loro test di funzionalità epatica rimangano entro i limiti sopra elencati; i pazienti devono essere seguiti da un epatologo durante il corso di questo studio

• Cestino per carcinoma a cellule di Merkel

  • Malattia metastatica o localmente ricorrente non suscettibile di trattamento con intento curativo
  • Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
  • Qualsiasi numero di terapie precedenti

• Tumori neuroendocrini, cesto pancreatico

  • Grado 1 o grado 2 (o descritto come grado basso, grado intermedio, ben differenziato o moderatamente differenziato) secondo il patologo revisore
  • Malattia progressiva nei 12 mesi precedenti
  • Qualsiasi numero di terapie precedenti, incluso 0
  • I pazienti che utilizzano un analogo della somatostatina per il controllo dei sintomi devono assumere dosi stabili per 56 giorni prima dell'arruolamento

• Tumori neuroendocrini, cesto extrapancreatico

  • Grado 1 o grado 2 (o descritto come basso grado, grado intermedio, ben differenziato o moderatamente differenziato; carcinoide tipico o atipico se originato nel polmone) secondo il patologo revisore
  • Malattia progressiva nei 12 mesi precedenti
  • Qualsiasi numero di terapie precedenti, incluso 0
  • I pazienti che utilizzano un analogo della somatostatina per il controllo dei sintomi devono assumere dosi stabili per 56 giorni prima dell'arruolamento

• Cesto per mesotelioma peritoneale

  • Refrattaria o intollerante alla terapia sistemica con platino e pemetrexed
  • Qualsiasi numero di terapie precedenti

• Cesto per mesotelioma pleurico

  • Malattia metastatica o localmente ricorrente non suscettibile di trattamento con intento curativo
  • Refrattaria alla terapia sistemica con platino e pemetrexed
  • Qualsiasi numero di terapie precedenti

Criteri di esclusione:

• Trattamento per il tumore studiato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota agli agenti biofarmaceutici prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di bevacizumab

• Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni: i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio; i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio; i pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

  • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
  • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace; (è consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni [fibrosi])
• Test HIV positivo allo screening (eccetto nella coorte 3, tumori associati all'HPV)
• Ad eccezione della coorte 3, tumori associati all'HPV, infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening; i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test positivo per gli anticorpi del nucleo dell'epatite B totale (HBcAb) e un test dell'acido desossiribonucleico (DNA) HBV negativo allo screening, sono eleggibili per lo studio
• Ad eccezione della coorte 3, i tumori associati all'HPV attivano l'infezione da virus dell'epatite C (HCV), definita come avente un test anticorpale HCV positivo seguito da un test RNA HCV positivo allo screening; il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo
• Tubercolosi attiva
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio
• Malattia cardiovascolare significativa, come malattia cardiaca della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto miocardico o incidente cerebrovascolare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Procedura chirurgica maggiore diversa dalla diagnosi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il corso dello studio, o fino a 5 mesi dopo l'ultima dose prevista di atezolizumab
• Tumori maligni diversi dalla malattia in studio entro 5 anni prima del ciclo 1, giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposto a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad esempio, leucemia linfocitica cronica stadio Rai 0)
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Ad eccezione della coorte 4, carcinoma a cellule di Merkel, precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-·) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il corso dello studio, con le seguenti eccezioni: i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori a basso dosaggio sono eleggibili per lo studio; i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio
• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio; le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg); è consentita la terapia antipertensiva per mantenere una pressione arteriosa sistolica < 150 mmHg e/o una pressione arteriosa diastolica < 100 mmHg
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima del ciclo 1, giorno 1
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima del ciclo 1, giorno 1
• Pazienti con un elettrocardiogramma (ECG) basale che dimostra un QT corretto (QTc) > 460 ms
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia clinicamente significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni di calendario prima del ciclo 1, giorno 1) di dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel o cilostazolo
• Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni di calendario prima della prima dose di bevacizumab
• Storia di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti al ciclo 1, giorno 1
• Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino
• Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente
• Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Proteinuria, come dimostrato dal dipstick urinario o > 1,0 g di proteine ​​in una raccolta di urine delle 24 ore; tutti i pazienti con >= 2+ proteine ​​all'analisi delle urine con dipstick al basale devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine

• Cesto di adenocarcinoma appendicolare

  • Ostruzione intestinale completa o parziale

• Cestino del carcinoma nasofaringeo associato al virus di Epstein-Barr:

  • Nessuno

• Cestino dei tumori associati al virus del papilloma umano

  • Nessuno

• Cestino del carcinoma a cellule di Merkel:

  • Nessuno

• Tumori neuroendocrini, cesto pancreatico:

  • Grado 3, carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato
  • Istologia a grandi o piccole cellule

• Tumori neuroendocrini, paniere extrapancreatico:

  • Grado 3, carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato
  • Istologia a grandi o piccole cellule

• Cestino del mesotelioma peritoneale:

  • Nessuno

• Cesto per mesotelioma pleurico:

  • Nessuno