Atezolizumab og Bevacizumab til behandling af patienter med sjældne solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular
• Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigatorens vurdering
• Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i faste tumorer (RECIST) version (v) 1.1; tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis fremadskridende sygdom er blevet utvetydigt dokumenteret på det sted siden strålingen; pleural mesotheliom kohorten vil kræve målbar sygdom ifølge modificeret RECIST
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Lymfocyttal >= 0,5 x 10^9/L, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L uden transfusion, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Antal hvide blodlegemer (WBC) >= 2500/ul, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Hæmoglobin >= 90 g/L (patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium), opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser: patienter med dokumenteret lever metastaser: AST og ALT =< 5 x ULN; patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: alkalisk fosfatase (ALP) =< 5 x ULN
• Serumbilirubin 1,5 x ULN, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder); eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger; pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder

• Appendiceal adenokarcinom kurv

  • Metastatisk appendiceal adenokarcinom
  • Anses ikke som kandidat til helbredende kirurgi

• Nasopharyngeal carcinom kurv

  • Metastatisk eller lokalt tilbagevendende sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende hensigtsbehandling
  • Et hvilket som helst antal tidligere behandlinger, inklusive 0

• Humane papillomavirus-associerede kræftformer

  • Histologisk påvist planocellulært karcinom i analkanalen, penis, vaginal, vulva eller refraktær livmoderhalskræft med progression eller intolerance over for mindst ét ​​behandlingsregime inklusive cisplatin, oxaliplatin eller carboplatin vil blive inkluderet; Bekræftelse af humant papillomavirus (HPV) er ikke påkrævet
  • Patienter skal have metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for kirurgisk resektion
  • Hvis human immundefektvirus (HIV)+ positiv, kan alle patienter inficeret med human immundefektvirus (HIV) og CD4+ T-celletal > 400 celler/mm^3 være kvalificerede til undersøgelse
  • Patienter, der samtidig er inficeret med hepatitis B-virus og/eller hepatitis C-virus, kan inkluderes i denne undersøgelse, forudsat at deres leverfunktionsprøver forbliver inden for ovennævnte grænser; patienter skal følges af en hepatolog i løbet af denne undersøgelse

• Merkel celle karcinom kurv

  • Metastatisk eller lokalt tilbagevendende sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende hensigtsbehandling
  • Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
  • Et hvilket som helst antal tidligere terapier

• Neuroendokrine tumorer, bugspytkirtelkurv

  • Grad 1 eller grad 2 (eller beskrevet som lav karakter, mellemgrad, veldifferentieret eller moderat differentieret) ifølge gennemgående patolog
  • Progressiv sygdom over de foregående 12 måneder
  • Et hvilket som helst antal tidligere behandlinger, inklusive 0
  • Patienter, der bruger en somatostatinanalog til symptomkontrol, skal have stabile doser i 56 dage før indskrivning

• Neuroendokrine tumorer, ekstrapancreatisk kurv

  • Grad 1 eller grad 2 (eller beskrevet som lavgradig, middelgradig, veldifferentieret eller moderat differentieret; typisk eller atypisk carcinoid, hvis den stammer fra lunge) i henhold til gennemgående patolog
  • Progressiv sygdom over de foregående 12 måneder
  • Et hvilket som helst antal tidligere behandlinger, inklusive 0
  • Patienter, der bruger en somatostatinanalog til symptomkontrol, skal have stabile doser i 56 dage før indskrivning

• Peritoneal mesotheliom kurv

  • Refraktær eller intolerant over for systemisk platin- og pemetrexedbehandling
  • Et hvilket som helst antal tidligere terapier

• Pleural mesotheliom kurv

  • Metastatisk eller lokalt tilbagevendende sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende hensigtsbehandling
  • Refraktær over for systemisk platin- og pemetrexedbehandling
  • Et hvilket som helst antal tidligere terapier

Ekskluderingskriterier:

• Behandling for den undersøgte cancer inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for biofarmaceutiske midler produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i bevacizumab-formuleringen

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegenerarre granulomatosis, Sjogren's syndrom, Sjogren's syndrom , eller multipel sklerose, med følgende undtagelser: patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen; patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen; patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

  • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
  • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
  • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af brysttomografi (CT) scanning; (historie af strålingspneumonitis i strålefeltet [fibrose] er tilladt)
• Positiv HIV-test ved screening (undtagen i kohorte 3, HPV-associerede kræftformer)
• Undtagen i kohorte 3, HPV-associerede cancere, aktiv hepatitis B-virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening; patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerne-antistof (HBcAb) test og negativ HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) test ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen
• Bortset fra kohorte 3, HPV-associeret cancers aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion, defineret som at have en positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en positiv HCV RNA-test ved screening; HCV RNA-testen vil kun blive udført for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen
• Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller højere), myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnosticering inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for en sådan vaccine i løbet af undersøgelsen, eller op til 5 måneder efter den forventede sidste dosis atezolizumab
• Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft eller duktalt karcinom in situ behandlet kirurgisk med helbredende hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai stadium 0)
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Bortset fra kohorte 4, Merkel-cellekarcinom, forudgående behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-·-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin undersøgelsens forløb med følgende undtagelser: patienter, der modtog lavdosis immunsuppressiv medicin, er kvalificerede til undersøgelsen; patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen
• Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen; kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg); antihypertensiv behandling for at opretholde et systolisk blodtryk < 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk < 100 mmHg er tilladt
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1
• Patienter med en baseline elektrokardiografi (EKG), der viser en korrigeret QT (QTc) > 460 ms
• Tegn på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Aktuel eller nylig (inden for 10 kalenderdage før cyklus 1, dag 1) brug af dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel eller cilostazol
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 kalenderdage før den første dosis af bevacizumab
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1
• Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
• Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb
• Alvorligt, ikke-helende eller afskrævende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Proteinuri, som påvist ved urinpind eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinopsamling; alle patienter med >= 2+ protein i oliepindsurinalyse ved baseline skal gennemgå en 24-timers urinopsamling for protein

• Appendiceal adenokarcinom kurv

  • Hel eller delvis tarmobstruktion

• Epstein-Barr virus-associeret nasopharyngeal carcinom kurv:

  • Ingen

• Human papillomavirus-associeret kræftkurv

  • Ingen

• Merkel celle karcinom kurv:

  • Ingen

• Neuroendokrine tumorer, bugspytkirtelkurv:

  • Grad 3, dårligt differentieret neuroendokrint karcinom
  • Storcellet eller småcellet histologi

• Neuroendokrine tumorer, ekstrapancreatisk kurv:

  • Grad 3, dårligt differentieret neuroendokrint karcinom
  • Storcellet eller småcellet histologi

• Peritoneal mesotheliom kurv:

  • Ingen

• Pleural mesotheliom kurv:

  • Ingen