Atezolizumab y bevacizumab en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos raros

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1; las lesiones previamente irradiadas pueden considerarse como enfermedad medible solo si la enfermedad progresiva se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación; la cohorte de mesotelioma pleural requerirá enfermedad medible según RECIST modificado
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos, obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Recuento de linfocitos >= 0,5 x 10^9/L, obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L sin transfusión, obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) >= 2500/ul, obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Hemoglobina >= 90 g/L (los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio), obtenida dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) = < 2,5 x límite superior normal (ULN), obtenidas dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones: pacientes con enfermedad hepática documentada metástasis: AST y ALT =< 5 x LSN; pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: fosfatasa alcalina (ALP) =< 5 x LSN
• Bilirrubina sérica 1,5 x LSN, obtenida en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Creatinina sérica = < 1,5 x LSN, obtenida en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dl, obtenida en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN, obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio
• Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero); ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre; la fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables

• Cesta de adenocarcinoma apendicular

  • Adenocarcinoma apendicular metastásico
  • No considerado candidato a cirugía curativa

• Cesta de carcinoma de nasofaringe

  • Enfermedad metastásica o localmente recurrente no susceptible de tratamiento con intención curativa
  • Cualquier número de terapias previas, incluyendo 0

• Cánceres asociados al virus del papiloma humano

  • Se inscribirá el carcinoma escamoso del canal anal comprobado histológicamente, el cáncer de pene, vagina, vulva o cuello uterino refractario con progresión o intolerancia a al menos un régimen de tratamiento que incluya cisplatino, oxaliplatino o carboplatino; No se requiere confirmación del virus del papiloma humano (VPH)
  • Los pacientes deben tener enfermedad metastásica no susceptible de resección quirúrgica.
  • Si el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo, todos los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el recuento de células T CD4+ > 400 células/mm^3 pueden ser elegibles para el estudio
  • Los pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C pueden incluirse en este estudio siempre que sus pruebas de función hepática se mantengan dentro de los límites enumerados anteriormente; los pacientes deben ser seguidos por un hepatólogo durante el curso de este estudio

• Cesta de carcinoma de células de Merkel

  • Enfermedad metastásica o localmente recurrente no susceptible de tratamiento con intención curativa
  • Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
  • Cualquier cantidad de terapias previas

• Tumores neuroendocrinos, cesta de páncreas

  • Grado 1 o grado 2 (o descrito como grado bajo, grado intermedio, bien diferenciado o moderadamente diferenciado) según el patólogo de revisión
  • Enfermedad progresiva durante los 12 meses anteriores
  • Cualquier número de terapias previas, incluyendo 0
  • Los pacientes que usan un análogo de la somatostatina para el control de los síntomas deben recibir dosis estables durante 56 días antes de la inscripción.

• Tumores neuroendocrinos, canasta extrapancreática

  • Grado 1 o grado 2 (o descrito como grado bajo, grado intermedio, bien diferenciado o moderadamente diferenciado; carcinoide típico o atípico si se origina en el pulmón) según el patólogo revisor
  • Enfermedad progresiva durante los 12 meses anteriores
  • Cualquier número de terapias previas, incluyendo 0
  • Los pacientes que usan un análogo de la somatostatina para el control de los síntomas deben recibir dosis estables durante 56 días antes de la inscripción.

• Cesta de mesotelioma peritoneal

  • Refractario o intolerante al tratamiento sistémico con platino y pemetrexed
  • Cualquier cantidad de terapias previas

• Cesta de mesotelioma pleural

  • Enfermedad metastásica o localmente recurrente no susceptible de tratamiento con intención curativa
  • Tratamiento sistémico refractario a platino y pemetrexed
  • Cualquier cantidad de terapias previas

Criterio de exclusión:

• Tratamiento para el cáncer estudiado dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a agentes biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación de bevacizumab

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones: los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio; los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio; los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
  • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
  • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección; (se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación [fibrosis])
• Prueba de VIH positiva en la selección (excepto en la cohorte 3, cánceres asociados al VPH)
• Excepto en la cohorte 3, cánceres asociados con el VPH, infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la selección; Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) total positiva y una prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB negativa en la selección, son elegibles para el estudio.
• Excepto en la cohorte 3, cánceres asociados con el VPH, infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC positiva en la selección; la prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva
• Tuberculosis activa
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio
• Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (clase II o superior), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Procedimiento quirúrgico mayor que no sea para diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el curso del estudio, o hasta 5 meses después de la última dosis anticipada de atezolizumab
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al ciclo 1, día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. ej., leucemia linfocítica crónica estadio Rai 0)
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Excepto para la cohorte 4, carcinoma de células de Merkel, tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-·) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el curso del estudio, con las siguientes excepciones: los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores en dosis bajas son elegibles para el estudio; Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio; las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg); se permite la terapia antihipertensiva para mantener una presión arterial sistólica < 150 mmHg y/o presión arterial diastólica < 100 mmHg
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al ciclo 1, día 1
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al ciclo 1, día 1
• Pacientes con un electrocardiograma (ECG) inicial que demuestre un QT corregido (QTc) > 460 ms
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días calendario anteriores al ciclo 1, día 1) de dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel o cilostazol
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días calendario anteriores a la primera dosis de bevacizumab
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al ciclo 1, día 1
• Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda
• Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
• Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Proteinuria, demostrada por tira reactiva de orina o > 1,0 g de proteína en una muestra de orina de 24 horas; todos los pacientes con >= 2+ proteína en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para proteína

• Cesta de adenocarcinoma apendicular

  • Obstrucción intestinal completa o parcial

• Canasta de carcinoma nasofaríngeo asociado al virus de Epstein-Barr:

  • Ninguno

• Canasta de cánceres asociados al virus del papiloma humano

  • Ninguno

• Cesta de carcinoma de células de Merkel:

  • Ninguno

• Tumores neuroendocrinos, cesta de páncreas:

  • Grado 3, carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado
  • Histología de células grandes o células pequeñas

• Tumores neuroendocrinos, canasta extrapancreática:

  • Grado 3, carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado
  • Histología de células grandes o células pequeñas

• Cesta de mesotelioma peritoneal:

  • Ninguno

• Cesta de mesotelioma pleural:

  • Ninguno