Atezolizumab och Bevacizumab vid behandling av patienter med sällsynta solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Undertecknat formulär för informerat samtycke
• Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
• Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1; tidigare bestrålade lesioner kan betraktas som en mätbar sjukdom endast om progressiv sjukdom otvetydigt har dokumenterats på den platsen sedan strålningen; pleuramesoteliomkohorten kommer att kräva mätbar sjukdom enligt modifierad RECIST
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor, erhållet inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling
• Antal lymfocyter >= 0,5 x 10^9/L, erhållet inom 14 dagar före start av studiebehandling
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L utan transfusion, erhållet inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling
• Antal vita blodkroppar (WBC) >= 2500/ul, erhållet inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Hemoglobin >= 90 g/L (patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium), erhållet inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN), erhållen inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling, med följande undantag: patienter med dokumenterad lever metastaser: ASAT och ALAT =< 5 x ULN; patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: alkaliskt fosfatas (ALP) =< 5 x ULN
• Serumbilirubin 1,5 x ULN, erhållet inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN, erhållet inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL, erhållet inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling
• För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, erhållen inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim
• För fertila kvinnor: enighet om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda en preventivmetod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen
• En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkisk, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (>= 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/eller livmoder); exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar; tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder

• Appendiceal adenocarcinom korg

  • Metastaserande blindtarmsadenokarcinom
  • Anses inte vara kandidat för kurativ kirurgi

• Nasofarynxkarcinomkorg

  • Metastaserande eller lokalt återkommande sjukdom som inte är mottaglig för kurativ avsiktsbehandling
  • Valfritt antal tidigare terapier, inklusive 0

• Humant papillomvirus-associerade cancerformer

  • Histologiskt bevisat skivepitelcancer i analkanalen, penis, vaginal, vulva eller refraktär livmoderhalscancer med progression eller intolerans mot minst en behandlingsregim inklusive cisplatin, oxaliplatin eller karboplatin kommer att inkluderas; Bekräftelse av humant papillomvirus (HPV) krävs inte
  • Patienter måste ha en metastaserad sjukdom som inte är mottaglig för kirurgisk resektion
  • Om humant immunbristvirus (HIV)+ positiv kan alla patienter infekterade med humant immunbristvirus (HIV) och CD4+ T-cellantal > 400 celler/mm^3 vara berättigade till studien
  • Patienter som samtidigt är infekterade med hepatit B-virus och/eller hepatit C-virus kan inkluderas i denna studie förutsatt att deras leverfunktionstester håller sig inom de gränser som anges ovan; patienter måste följas av en hepatolog under studiens gång

• Merkel cell carcinom korg

  • Metastaserande eller lokalt återkommande sjukdom som inte är mottaglig för kurativ avsiktsbehandling
  • Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
  • Valfritt antal tidigare terapier

• Neuroendokrina tumörer, pankreaskorg

  • Betyg 1 eller betyg 2 (eller beskrivs som lågbetyg, medelbetyg, väldifferentierad eller måttligt differentierad) enligt granskande patolog
  • Progressiv sjukdom under de föregående 12 månaderna
  • Valfritt antal tidigare terapier, inklusive 0
  • Patienter som använder en somatostatinanalog för symtomkontroll måste ha stabila doser i 56 dagar före inskrivning

• Neuroendokrina tumörer, extrapankreatisk korg

  • Grad 1 eller grad 2 (eller beskrivs som låggradig, medelgradig, väldifferentierad eller måttligt differentierad; typisk eller atypisk karcinoid om den har sitt ursprung i lungan) enligt granskande patolog
  • Progressiv sjukdom under de föregående 12 månaderna
  • Valfritt antal tidigare terapier, inklusive 0
  • Patienter som använder en somatostatinanalog för symtomkontroll måste ha stabila doser i 56 dagar före inskrivning

• Peritoneal mesoteliom korg

  • Refraktär eller intolerant mot systemisk platina- och pemetrexedbehandling
  • Valfritt antal tidigare terapier

• Pleural mesoteliom korg

  • Metastaserande eller lokalt återkommande sjukdom som inte är mottaglig för kurativ avsiktsbehandling
  • Refraktär mot systemisk behandling med platina och pemetrexed
  • Valfritt antal tidigare terapier

Exklusions kriterier:

• Behandling för den studerade cancern inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet mot biofarmaceutiska medel producerade i äggstocksceller från kinesisk hamster
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i bevacizumabformuleringen

• Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegenerarre granulomatosis, Sjogren's syndrom, Sjogrens syndrom , eller multipel skleros, med följande undantag: patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos som går på sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien; patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien; patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

  • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
  • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
  • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet; (historia av strålningspneumonit i strålningsfältet [fibros] är tillåten)
• Positivt HIV-test vid screening (förutom i kohort 3, HPV-associerade cancerformer)
• Förutom i kohort 3, HPV-associerade cancerformer, aktiv hepatit B-virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), definierad som att ha ett positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening; patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion, definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positivt total hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) och negativt HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA)-test vid screening, är berättigade till studien
• Förutom i kohort 3, HPV-associerad cancerinfektion med aktiv hepatit C-virus (HCV), definierad som att ha ett positivt HCV-antikroppstest följt av ett positivt HCV RNA-test vid screening; HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest
• Aktiv tuberkulos
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas; patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade till studien
• Signifikant hjärt-kärlsjukdom, såsom New York Heart Association hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
• Stort kirurgiskt ingrepp annat än för diagnos inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiens gång, eller upp till 5 månader efter den förväntade sista dosen av atezolizumab
• Andra maligniteter än den sjukdom som studeras inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling (t.ex. kronisk lymfatisk leukemi Rai stadium 0)
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
• Förutom kohort 4, Merkelcellscancer, tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsad till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-·-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studiens gång, med följande undantag: patienter som fick lågdos immunsuppressiv medicin är berättigade till studien; patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien
• Gravid eller ammande, eller avser att bli gravid under studien; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg); antihypertensiv terapi för att upprätthålla ett systoliskt blodtryck < 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck < 100 mmHg är tillåtet
• Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före cykel 1, dag 1
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före cykel 1, dag 1
• Patienter med baslinjeelektrokardiografi (EKG) som visar en korrigerad QT (QTc) > 460 ms
• Bevis på blödningsdiates eller kliniskt signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
• Pågående eller nyligen (inom 10 kalenderdagar före cykel 1, dag 1) användning av dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel eller cilostazol
• Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 kalenderdagar före den första dosen av bevacizumab
• Anamnes med buk- eller trakeesofageal fistel eller gastrointestinal perforation inom 6 månader före cykel 1, dag 1
• Kliniska tecken eller symtom på gastrointestinala obstruktion eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning
• Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp
• Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
• Proteinuri, som visas med urinsticka eller > 1,0 g protein i en 24-timmars urinuppsamling; alla patienter med >= 2+ protein på mätsticksurinanalys vid baslinjen måste genomgå en 24-timmars urinsamling för protein

• Appendiceal adenocarcinom korg

  • Fullständig eller partiell tarmobstruktion

• Epstein-Barr-virus-associerat nasofarynxkarcinomkorg:

  • Ingen

• Human papillomvirus-associerad cancer korg

  • Ingen

• Merkel cell carcinom korg:

  • Ingen

• Neuroendokrina tumörer, pankreaskorg:

  • Grad 3, dåligt differentierat neuroendokrint karcinom
  • Storcells- eller småcellig histologi

• Neuroendokrina tumörer, extrapankreatisk korg:

  • Grad 3, dåligt differentierat neuroendokrint karcinom
  • Storcells- eller småcellig histologi

• Peritoneal mesoteliom korg:

  • Ingen

• Pleural mesoteliom korg:

  • Ingen