Атезолизумаб и бевацизумаб в лечении пациентов с редкими солидными опухолями

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1; ранее облученные поражения можно считать измеримым заболеванием только в том случае, если после облучения в этом месте однозначно задокументировано прогрессирование заболевания; для когорты мезотелиомы плевры потребуется измеримое заболевание в соответствии с модифицированным RECIST
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, полученное в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Количество лимфоцитов >= 0,5 x 10^9/л, полученное в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л без переливания крови, полученное в течение 14 дней до начала исследуемого лечения
• Количество лейкоцитов (WBC) >= 2500/мкл, полученное в течение 14 дней до начала исследуемого лечения
• Гемоглобин >= 90 г/л (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию), полученный в течение 14 дней до начала исследуемого лечения
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН), полученные в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, со следующими исключениями: пациенты с подтвержденным поражением печени метастазы: АСТ и АЛТ < 5 х ВГН; пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 5 x ULN
• Билирубин сыворотки 1,5 x ULN, полученный в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN, полученный в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл, полученный в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН, полученное в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
• Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от употребления наркотиков (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неэффективности < 1% в год в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (>= 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матка); примеры методов контрацепции с частотой неудач <1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали; достоверность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

• Аппендикулярная корзина аденокарциномы

  • Метастатическая аппендикулярная аденокарцинома
  • Не считается кандидатом на лечебную хирургию

• Корзина рака носоглотки

  • Метастатическое или местно-рецидивирующее заболевание, не поддающееся радикальному лечению
  • Любое количество предшествующих терапий, включая 0

• Рак, ассоциированный с вирусом папилломы человека

  • Гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак анального канала, полового члена, влагалища, вульвы или рефрактерный рак шейки матки с прогрессированием или непереносимостью по крайней мере одного режима лечения, включая цисплатин, оксалиплатин или карбоплатин, будет включен; подтверждение вируса папилломы человека (ВПЧ) не требуется
  • Пациенты должны иметь метастатическое заболевание, не поддающееся хирургическому удалению.
  • Если вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)+ положителен, все пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и число CD4+ Т-клеток > 400 клеток/мм^3, могут иметь право на участие в исследовании.
  • Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С могут быть включены в это исследование при условии, что их функциональные пробы печени остаются в пределах, указанных выше; пациенты должны находиться под наблюдением гепатолога в ходе этого исследования

• Корзина карциномы Меркеля

  • Метастатическое или местно-рецидивирующее заболевание, не поддающееся радикальному лечению
  • Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
  • Любое количество предшествующих терапий

• Нейроэндокринные опухоли корзины поджелудочной железы

  • Степень 1 или степень 2 (или описывается как низкая степень, средняя степень, хорошо дифференцированная или умеренно дифференцированная) по мнению патологоанатома.
  • Прогрессирование заболевания в течение предшествующих 12 мес.
  • Любое количество предшествующих терапий, включая 0
  • Пациенты, использующие аналог соматостатина для контроля симптомов, должны получать стабильные дозы в течение 56 дней до включения в исследование.

• Нейроэндокринные опухоли экстрапанкреатической корзины

  • Степень 1 или степень 2 (или описывается как низкая степень, промежуточная степень, хорошо дифференцированная или умеренно дифференцированная; типичный или атипичный карциноид, если он возникает в легких) по мнению патологоанатома.
  • Прогрессирование заболевания в течение предшествующих 12 мес.
  • Любое количество предшествующих терапий, включая 0
  • Пациенты, использующие аналог соматостатина для контроля симптомов, должны получать стабильные дозы в течение 56 дней до включения в исследование.

• Корзинка мезотелиомы брюшины

  • Рефрактерность или непереносимость системной терапии платиной и пеметрекседом
  • Любое количество предшествующих терапий

• Корзинка мезотелиомы плевры

  • Метастатическое или местно-рецидивирующее заболевание, не поддающееся радикальному лечению
  • Рефрактерность к системной терапии платиной и пеметрекседом
  • Любое количество предшествующих терапий

Критерий исключения:

• Лечение исследуемого рака в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность к биофармацевтическим препаратам, полученным из клеток яичников китайского хомячка.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата бевацизумаб.

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре , или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями: пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительный гормон щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании; пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании; пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

  • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
  • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; (допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения [фиброз])
• Положительный результат теста на ВИЧ при скрининге (за исключением когорты 3, рака, связанного с ВПЧ)
• За исключением когорты 3, рак, связанный с ВПЧ, активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) (хроническая или острая), определяемая как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге; пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ, определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) и отрицательный тест на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ при скрининге, имеют право на участие в исследовании.
• За исключением когорты 3, ВПЧ-ассоциированный рак, активная инфекция вируса гепатита С (ВГС), определяемая как наличие положительного теста на антитела к ВГС с последующим положительным тестом на РНК ВГС при скрининге; тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.
• Активный туберкулез
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения; пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Серьезная хирургическая процедура, не связанная с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине в ходе исследования или до 5 месяцев после ожидаемой последней дозы атезолизумаба.
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до 1-го цикла, 1-й день, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи или протоковая карцинома in situ, подвергающиеся хирургическому лечению с целью излечения) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфолейкоз Rai стадии 0)
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• За исключением когорты 4, карциномы из клеток Меркеля, предшествующее лечение агонистами CD137 или терапия блокадой иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО- агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время ход исследования, за следующими исключениями: пациенты, получавшие низкие дозы иммунодепрессантов, имеют право на участие в исследовании; пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, имеют право на участие в исследовании.
• Беременные или кормящие грудью, или намеревающиеся забеременеть во время исследования; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.); разрешена антигипертензивная терапия для поддержания систолического артериального давления < 150 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления < 100 мм рт. ст.
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1
• Пациенты с базовой электрокардиографией (ЭКГ), демонстрирующей скорректированный интервал QT (QTc) > 460 мс.
• Признаки геморрагического диатеза или клинически значимой коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Текущее или недавнее (в течение 10 календарных дней до цикла 1, день 1) применение дипирамидола, тиклопидина, клопидогреля или цилостазола
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 календарных дней до введения первой дозы бевацизумаба.
• Анамнез брюшной или трахеопищеводной фистулы или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1
• Клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд
• Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавней хирургической операцией.
• Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости
• Протеинурия, определяемая полоской мочи или > 1,0 г белка в 24-часовом сборе мочи; все пациенты с >= 2+ белка в анализе мочи с полосками на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи на белок

• Аппендикулярная корзина аденокарциномы

  • Полная или частичная кишечная непроходимость

• Корзина рака носоглотки, ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барр:

  • Никто

• Корзина рака, ассоциированного с вирусом папилломы человека

  • Никто

• Корзина карциномы Меркеля:

  • Никто

• Нейроэндокринные опухоли корзины поджелудочной железы:

  • 3 степень, низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома
  • Крупноклеточная или мелкоклеточная гистология

• Нейроэндокринные опухоли экстрапанкреатической корзины:

  • 3 степень, низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома
  • Крупноклеточная или мелкоклеточная гистология

• Корзина перитонеальной мезотелиомы:

  • Никто

• Корзина мезотелиомы плевры:

  • Никто