Atezolizumab i Bevacizumab w leczeniu pacjentów z rzadkimi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1; wcześniej napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy postępująca choroba została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania; kohorta międzybłoniaka opłucnej będzie wymagała mierzalnej choroby zgodnie ze zmodyfikowanym RECIST
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Liczba limfocytów >= 0,5 x 10^9/l, uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l bez transfuzji, uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Liczba białych krwinek (WBC) >= 2500/ul, uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Hemoglobina >= 90 g/l (pacjenci mogą być poddani transfuzji, aby spełnić to kryterium), uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza zasadowa (ALP) =< 2,5 x górna granica normy (GGN), uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami: pacjenci z udokumentowaną czynnością wątroby przerzuty: AST i ALT =< 5 x GGN; pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: fosfataza alkaliczna (ALP) =< 5 x GGN
• Stężenie bilirubiny w surowicy 1,5 x GGN, uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN, uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Albumina w surowicy >= 2,5 g/dl, uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metody antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest w okresie postmenarchicznym, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (>= 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macica); przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne; wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji

• Koszyk gruczolakoraka wyrostka robaczkowego

  • Przerzutowy gruczolakorak wyrostka robaczkowego
  • Nie uważany za kandydata do zabiegu leczniczego

• Koszyczek raka nosogardzieli

  • Choroba z przerzutami lub miejscowa wznowa, nie nadająca się do leczenia ukierunkowanego na wyleczenie
  • Dowolna liczba wcześniejszych terapii, w tym 0

• Nowotwory związane z wirusem brodawczaka ludzkiego

  • Histologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy kanału odbytu, prącia, pochwy, sromu lub rak szyjki macicy oporny na leczenie z progresją lub nietolerancją co najmniej jednego schematu leczenia obejmującego cisplatynę, oksaliplatynę lub karboplatynę zostanie włączony; potwierdzenie wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) nie jest wymagane
  • Pacjenci muszą mieć przerzuty, które nie nadają się do resekcji chirurgicznej
  • Jeśli ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)+ jest dodatni, wszyscy pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i liczbą limfocytów T CD4+ > 400 komórek/mm^3 mogą kwalifikować się do badania
  • Pacjenci współzakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni do tego badania, pod warunkiem, że ich testy czynnościowe wątroby mieszczą się w granicach podanych powyżej; pacjenci muszą być obserwowani przez hepatologa w trakcie tego badania

• Koszyk raka z komórek Merkla

  • Choroba z przerzutami lub miejscowa wznowa, nie nadająca się do leczenia ukierunkowanego na wyleczenie
  • Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
  • Dowolna liczba wcześniejszych terapii

• Guzy neuroendokrynne, koszyczek trzustkowy

  • Stopień 1 lub stopień 2 (lub opisany jako niski, pośredni, dobrze zróżnicowany lub umiarkowanie zróżnicowany) według oceniającego patologa
  • Postępująca choroba w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Dowolna liczba wcześniejszych terapii, w tym 0
  • Pacjenci stosujący analog somatostatyny do kontroli objawów muszą otrzymywać stabilne dawki przez 56 dni przed włączeniem do badania

• Guzy neuroendokrynne, kosz pozatrzustkowy

  • Stopień 1 lub stopień 2 (lub opisany jako niski, pośredni, dobrze zróżnicowany lub średnio zróżnicowany; typowy lub nietypowy rakowiak, jeśli wywodzi się z płuca) według oceniającego patologa
  • Postępująca choroba w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Dowolna liczba wcześniejszych terapii, w tym 0
  • Pacjenci stosujący analog somatostatyny do kontroli objawów muszą otrzymywać stabilne dawki przez 56 dni przed włączeniem do badania

• Koszyczek międzybłoniaka otrzewnej

  • Oporne lub nietolerujące terapii ogólnoustrojowej platyną i pemetreksedem
  • Dowolna liczba wcześniejszych terapii

• Koszyczek międzybłoniaka opłucnej

  • Choroba z przerzutami lub miejscowa wznowa, nie nadająca się do leczenia ukierunkowanego na wyleczenie
  • Oporny na leczenie ogólnoustrojowe platyną i pemetreksedem
  • Dowolna liczba wcześniejszych terapii

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie badanego nowotworu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na środki biofarmaceutyczne wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu bewacyzumabu

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami: do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy; do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy otrzymują insulinę; pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

  • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
  • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
  • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej; (dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania [zwłóknienie])
• Dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego (z wyjątkiem kohorty 3, raki związane z zakażeniem HPV)
• Z wyjątkiem kohorty 3, nowotwory związane z HPV, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłe lub ostre), zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego; do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na całkowite przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) oraz ujemny wynik testu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV podczas badania przesiewowego
• Z wyjątkiem kohorty 3, nowotwory związane z HPV, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie dodatni wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego; test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV
• Aktywna gruźlica
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc)
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Poważny zabieg chirurgiczny inny niż diagnostyczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby podania takiej szczepionki w trakcie badania lub do 5 miesięcy po przewidywanej ostatniej dawce atezolizumabu
• Nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. przewlekła białaczka limfocytowa Rai stopień 0)
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Z wyjątkiem kohorty 4, rak z komórek Merkla, wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapie blokujące punkty kontrolne układu odpornościowego, w tym terapeutyczne przeciwciała anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym m.in. kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-·) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas przebieg badania, z następującymi wyjątkami: do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali leki immunosupresyjne w małej dawce; do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) lub astmę lub kortykosteroidy w małych dawkach na niedociśnienie ortostatyczne lub niewydolność kory nadnerczy
• w ciąży lub karmiących piersią lub zamierzających zajść w ciążę podczas badania; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg); dozwolone jest leczenie hipotensyjne w celu utrzymania ciśnienia skurczowego < 150 mmHg i/lub rozkurczowego < 100 mmHg
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Historia udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1
• Pacjenci z wyjściowym elektrokardiografem (EKG) wykazującym skorygowany odstęp QT (QTc) > 460 ms
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub istotnej klinicznie koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego)
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni kalendarzowych poprzedzających cykl 1, dzień 1) stosowanie dipiramidolu, tiklopidyny, klopidogrelu lub cilostazolu
• Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni kalendarzowych przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1
• Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę
• Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny
• Poważna, niegojąca się lub pękająca rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
• Białkomocz stwierdzony na podstawie testu paskowego moczu lub > 1,0 g białka w dobowej zbiórce moczu; wszyscy pacjenci z >= 2+ białka w badaniu paskowym na początku badania muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu na obecność białka

• Koszyk gruczolakoraka wyrostka robaczkowego

  • Całkowita lub częściowa niedrożność jelit

• Koszyk raka jamy nosowo-gardłowej związany z wirusem Epsteina-Barra:

  • Nic

• Koszyk nowotworów związanych z wirusem brodawczaka ludzkiego

  • Nic

• Koszyk raka z komórek Merkla:

  • Nic

• Guzy neuroendokrynne, koszyczek trzustkowy:

  • Stopień 3, słabo zróżnicowany rak neuroendokrynny
  • Histologia dużych komórek lub małych komórek

• Guzy neuroendokrynne, kosz pozatrzustkowy:

  • Stopień 3, słabo zróżnicowany rak neuroendokrynny
  • Histologia dużych komórek lub małych komórek

• Koszyczek międzybłoniaka otrzewnej:

  • Nic

• Koszyczek międzybłoniaka opłucnej:

  • Nic