Atezolizumab og Bevacizumab i behandling av pasienter med sjeldne solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Signert skjema for informert samtykke
• Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
• Målbar sykdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon (v) 1.1; tidligere bestrålede lesjoner kan betraktes som målbar sykdom bare hvis progressiv sykdom har blitt utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling; pleural mesothelioma-kohorten vil kreve målbar sykdom i henhold til modifisert RECIST
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• Lymfocyttantall >= 0,5 x 10^9/L, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L uten transfusjon, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• Antall hvite blodlegemer (WBC) >= 2500/ul, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• Hemoglobin >= 90 g/l (pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet), oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN), oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, med følgende unntak: pasienter med dokumentert lever metastaser: ASAT og ALAT =< 5 x ULN; pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: alkalisk fosfatase (ALP) =< 5 x ULN
• Serumbilirubin 1,5 x ULN, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke en prevensjonsmetode med en feilrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen
• En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor); eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter; påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder

• Appendiceal adenokarsinom kurv

  • Metastatisk appendiceal adenokarsinom
  • Ikke vurdert som kandidat for kurativ kirurgi

• Nasopharyngeal karsinom kurv

  • Metastatisk eller lokalt tilbakevendende sykdom som ikke kan behandles med kurativ hensikt
  • Et hvilket som helst antall tidligere terapier, inkludert 0

• Humant papillomavirus-assosiert kreft

  • Histologisk påvist plateepitelkarsinom i analkanalen, penis, vaginal, vulva eller refraktær livmorhalskreft med progresjon eller intoleranse mot minst ett behandlingsregime inkludert cisplatin, oksaliplatin eller karboplatin vil bli registrert; Bekreftelse av humant papillomavirus (HPV) er ikke nødvendig
  • Pasienter må ha metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kirurgisk reseksjon
  • Hvis humant immunsviktvirus (HIV)+ positiv, kan alle pasienter infisert med humant immunsviktvirus (HIV) og CD4+ T-celletall > 400 celler/mm^3 være kvalifisert for studien
  • Pasienter som samtidig er infisert med hepatitt B-virus og/eller hepatitt C-virus kan inkluderes i denne studien forutsatt at leverfunksjonstestene holder seg innenfor grensene som er oppført ovenfor; Pasienter må følges av en hepatolog i løpet av denne studien

• Merkel celle karsinom kurv

  • Metastatisk eller lokalt tilbakevendende sykdom som ikke kan behandles med kurativ hensikt
  • Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
  • Et hvilket som helst antall tidligere terapier

• Nevroendokrine svulster, bukspyttkjertelkurv

  • Grad 1 eller grad 2 (eller beskrevet som lav karakter, middels karakter, godt differensiert eller moderat differensiert) i henhold til behandlende patolog
  • Progressiv sykdom i løpet av de foregående 12 månedene
  • Et hvilket som helst antall tidligere terapier, inkludert 0
  • Pasienter som bruker en somatostatinanalog for symptomkontroll, må ha stabile doser i 56 dager før innrullering

• Nevroendokrine svulster, ekstrapankreatisk kurv

  • Grad 1 eller grad 2 (eller beskrevet som lavgradig, middels karakter, godt differensiert eller moderat differensiert; typisk eller atypisk karsinoid hvis den har opprinnelse i lunge) ifølge behandlende patolog
  • Progressiv sykdom i løpet av de foregående 12 månedene
  • Et hvilket som helst antall tidligere terapier, inkludert 0
  • Pasienter som bruker en somatostatinanalog for symptomkontroll, må ha stabile doser i 56 dager før innrullering

• Peritoneal mesothelioma kurv

  • Refraktær eller intolerant overfor systemisk behandling med platina og pemetrexed
  • Et hvilket som helst antall tidligere terapier

• Pleural mesothelioma kurv

  • Metastatisk eller lokalt tilbakevendende sykdom som ikke kan behandles med kurativ hensikt
  • Refraktær mot platina og pemetrexed systemisk terapi
  • Et hvilket som helst antall tidligere terapier

Ekskluderingskriterier:

• Behandling for den undersøkte kreftsykdommen innen 28 dager før oppstart av studiebehandlingen
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i bevacizumab-formuleringen

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegenerarre granulomatosis, Sjogren's syndrom, Sjogren's syndrom , eller multippel sklerose, med følgende unntak: pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien; pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien; pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

  • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
  • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
  • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)-skanning; (historie med strålingspneumonitt i strålefeltet [fibrose] er tillatt)
• Positiv HIV-test ved screening (unntatt i kohort 3, HPV-assosierte kreftformer)
• Bortsett fra i kohort 3, HPV-assosierte kreftformer, aktiv hepatitt B-virus (HBV) infeksjon (kronisk eller akutt), definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening; Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBcAb) og negativ HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA)-test ved screening, er kvalifisert for studien
• Bortsett fra i kohort 3, HPV-assosiert kreftinfeksjon med aktiv hepatitt C-virus (HCV), definert som å ha en positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en positiv HCV RNA-test ved screening; HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling; pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien
• Betydelig kardiovaskulær sykdom, som New York Heart Association hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine i løpet av studien, eller opptil 5 måneder etter forventet siste dose atezolizumab
• Andre maligniteter enn sykdommen som studeres innen 5 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller under aktiv overvåking i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukemi Rai stadium 0)
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Bortsett fra kohort 4, Merkel-cellekarsinom, tidligere behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-·-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering forløpet av studien, med følgende unntak: pasienter som mottok lavdose immunsuppressiv medisin er kvalifisert for studien; pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien
• gravid eller ammer, eller har til hensikt å bli gravid under studien; kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg); antihypertensiv behandling for å opprettholde et systolisk blodtrykk < 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk < 100 mmHg er tillatt
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Anamnese med slag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før syklus 1, dag 1
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før syklus 1, dag 1
• Pasienter med baseline elektrokardiografi (EKG) som viser en korrigert QT (QTc) > 460 ms
• Bevis på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Nåværende eller nylig (innen 10 kalenderdager før syklus 1, dag 1) bruk av dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel eller cilostazol
• Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 kalenderdager før den første dosen av bevacizumab
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforering innen 6 måneder før syklus 1, dag 1
• Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
• Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
• Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
• Proteinuri, som vist med urinpeilepinne eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinsamling; alle pasienter med >= 2+ protein på peilepinneurinalyse ved baseline må gjennomgå en 24-timers urinsamling for protein

• Appendiceal adenokarsinom kurv

  • Hel eller delvis tarmobstruksjon

• Epstein-Barr-virus-assosiert nasofaryngeal karsinom kurv:

  • Ingen

• Human papillomavirus-assosiert kreftkurv

  • Ingen

• Merkel celle karsinom kurv:

  • Ingen

• Nevroendokrine svulster, bukspyttkjertelkurv:

  • Grad 3, dårlig differensiert nevroendokrint karsinom
  • Storcellet eller småcellet histologi

• Nevroendokrine svulster, ekstrapankreatisk kurv:

  • Grad 3, dårlig differensiert nevroendokrint karsinom
  • Storcellet eller småcellet histologi

• Peritoneal mesothelioma kurv:

  • Ingen

• Pleural mesothelioma kurv:

  • Ingen