Durvalumab 联合 Tremelimumab 治疗恶性胸膜间皮瘤的 2 期研究

纳入标准：

• 在任何不被视为常规医疗护理的特定研究程序之前获得的书面知情同意书
• 组织学或细胞学证实不可切除或医学上不能手术的恶性胸膜间皮瘤
• 至少接受一线铂类药物联合抗叶酸药物化疗后出现疾病进展
• 根据针对胸膜恶性间皮瘤的改良 RECIST，参与者必须患有可测量的疾病。 （骨转移不被认为是可测量的。） 之前对唯一可测量疾病部位进行放射治疗将使参与者不符合资格，除非已证明病变在放射治疗完成后生长。
• 参与者必须愿意并能够在本研究开始时进行活检，并在安全可行的情况下进行治疗中活检。
• 参与者必须距离任何大手术至少 28 天。
• ECOG 体能状态为 0 或 1。
• 受试者必须具有足够的血液学、肾脏、器官和骨髓功能
• 年满 18 岁
• 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性受试者必须同意从筛选时起至少使用一种高效避孕方法，并且必须同意在最后一剂研究产品后继续使用此类预防措施 180 天. 女性受试者的男性伴侣也必须同意在此期间使用男用避孕套和杀精子剂。 在此之后停止节育应与负责的医生讨论。 在整个试验期间和药物清除期间不进行性活动是可以接受的做法；但是，偶尔禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的避孕方法。 在此期间，女性患者应避免母乳喂养。
• 有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后（定义为大于或等于 12 个月且没有其他医学原因没有月经）的女性
• 与有生育潜力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性受试者必须使用男用避孕套加杀精子剂，从筛选到最后一剂研究产品后 180 天。 在整个试验期间和药物清除期间不进行性活动是可以接受的做法；但是，偶尔禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的避孕方法。 在此期间，男性患者应避免捐精。 在此期间，男性受试者的女性伴侣必须使用高效的避孕方法。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进

排除标准：

• 既往使用免疫检查点抑制剂、CTLA-4、PD-1 或​​ PD-L1 进行过治疗，包括既往使用 durvalumab 或 tremelimumab 进行过治疗
• 已知中枢神经系统转移。 患有已知脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎或软脑膜疾病的患者如果已经接受治疗、不再服用皮质类固醇并且影像学表现稳定至少 3 周，则可以入组
• 目前接受全身性皮质类固醇超过 10 毫克/天超过 14 天的受试者；接受其他全身性免疫抑制药物超过 14 天的受试者。 例外情况包括：吸入、鼻内、眼科和局部皮质类固醇，局部皮质类固醇注射（例如，关节内注射），以及需要皮质类固醇预先用药治疗超敏反应的受试者（例如 CT扫描术前用药）
• 患有需要长期使用全身性皮质类固醇的疾病的受试者。 例外情况包括：吸入、鼻内、眼科和局部皮质类固醇，局部皮质类固醇注射（例如，关节内注射），以及需要皮质类固醇预先用药治疗超敏反应的受试者（例如 CT扫描术前用药）
• 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病，包括但不限于系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳肉芽肿病。 注：不排除在过去 2 年内不需要全身治疗的白癜风、格雷夫氏病或牛皮癣患者。
• 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、憩室炎）或任何其他与腹泻相关的慢性、严重胃肠道疾病。 注：允许患有已知憩室病的受试者参加。
• 需要类固醇给药的间质性肺病或肺炎病史。
• 原发性免疫缺陷病史
• 同种异体器官移植史
• 对 tremelimumab、durvalumab 或任何赋形剂过敏史
• 已知的活动性结核病史
• 在进入研究前 30 天内或在接受 durvalumab 或 tremelimumab 后 30 天内接受减毒活疫苗接种
• 具有第二原发性恶性肿瘤病史的参与者。 例外情况包括：具有恶性肿瘤病史的患者在进入研究前 5 年内接受过治愈性治疗且未复发；切除了皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌，以及完全切除了任何类型的原位癌。
• 在进入研究前 21 天内接受过化学疗法、生物疗法或研究性疗法（包括贝伐珠单抗）或在 7 天内接受过放射疗法的参与者，或因服用药物而未从不良事件中恢复的参与者
• 在接受任何先前的免疫治疗药物时，任何先前免疫相关不良事件 (irAE) 至少或大于 3 级的病史。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

  • 持续或活动性感染
  • 胃炎
  • 症状性充血性心力衰竭
  • 严重高血压（定义为在筛选期间血压至少或大于 160/100，尽管进行了最佳医疗管理）
  • 不稳定型心绞痛
  • 心律失常
  • 活动性出血体质
  • 活动性消化性溃疡病
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 使用 Fredericia's Correction 从 3 个心电图 (ECG) 计算得出的针对心率 (QTc) ≥470 ms 校正的平均 QT 间期
• 已知的过去或现在的病史 HIV 阳性
• 已知患有急性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎的受试者。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为 tremelimumab 和 durvalumab 对发育中的胎儿有未知的影响。 由于母亲使用 tremelimumab 或 durvalumab 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此母乳喂养的妇女也被排除在外。 具有生育潜力的女性受试者必须在试验注册前获得阴性血清妊娠试验。
• 参与研究计划和/或实施的受试者（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）。
• 由于已知潜在的肺毒性和并发症风险增加而接受肺切除术的受试者。