Une étude de phase 2 sur le durvalumab en association avec le trémélimumab dans le mésothéliome pleural malin

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude non considérée comme faisant partie des soins médicaux de routine
• Mésothéliome pleural malin non résécable ou médicalement inopérable confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Progression de la maladie après un traitement avec au moins une ligne de chimiothérapie comprenant un agent à base de platine de première ligne en association avec un antifolate
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST modifié pour le mésothéliome malin pleural. (Les métastases osseuses ne sont pas considérées comme mesurables.) Une radiothérapie antérieure sur le seul site de la maladie mesurable rendra le participant inéligible à moins qu'il ait été démontré que la lésion se développe après la fin de la radiothérapie.
• Les participants doivent être disposés et capables de subir une biopsie au début de cette étude et une biopsie pendant le traitement si cela est sûr et faisable.
• Les participants doivent être à au moins 28 jours de toute intervention chirurgicale majeure.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Les sujets doivent avoir une fonction hématologique, rénale, organique et médullaire adéquate
• 18 ans ou plus
• Les sujets féminins en âge de procréer qui sont sexuellement actifs avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace à partir du moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 180 jours après la dernière dose de produit expérimental. . Les partenaires masculins d'un sujet féminin doivent également accepter d'utiliser un préservatif masculin plus un spermicide pendant toute cette période. L'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les patientes doivent s'abstenir d'allaiter pendant cette période.
• Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c.-à-d., ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou post-ménopausées (définies comme étant supérieures ou égales à 12 mois sans règles sans autre cause médicale)
• Les sujets masculins non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du produit expérimental. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les patients masculins doivent s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période. Les partenaires féminines d'un sujet masculin doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute cette période.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par un inhibiteur du point de contrôle immunitaire, CTLA-4, PD-1 ou PD-L1, y compris un traitement antérieur par durvalumab ou tremelimumab
• Métastases connues du système nerveux central. Les patients présentant des métastases cérébrales connues, une compression de la moelle épinière, une méningite carcinomateuse ou une maladie leptoméningée peuvent être inclus s'ils ont été traités, ne prennent plus de corticostéroïdes et sont stables à l'imagerie depuis au moins 3 semaines
• Sujets recevant actuellement des corticostéroïdes systémiques supérieurs à 10 mg par jour pendant plus de 14 jours ; sujets recevant d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant plus de 14 jours. Les exceptions incluent : les corticostéroïdes inhalés, intranasaux, ophtalmiques et topiques, les injections locales de corticostéroïdes (par exemple, les injections intra-articulaires) et les sujets nécessitant une prémédication aux corticostéroïdes pour des réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Sujets présentant des conditions médicales nécessitant l'utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques. Les exceptions incluent : les corticostéroïdes inhalés, intranasaux, ophtalmiques et topiques, les injections locales de corticostéroïdes (par exemple, les injections intra-articulaires) et les sujets nécessitant une prémédication aux corticostéroïdes pour des réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de sarcoïdose ou la granulomatose de Wegener. REMARQUE : Les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique au cours des 2 dernières années ne sont pas exclus.
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieure documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, maladie cœliaque, diverticulite), ou toute autre affection gastro-intestinale chronique grave associée à la diarrhée. REMARQUE : Les sujets présentant une diverticulose connue sont autorisés à s'inscrire.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite ayant nécessité l'administration de stéroïdes.
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Antécédents d'hypersensibilité au tremelimumab, au durvalumab ou à tout excipient
• Antécédents connus de tuberculose active
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab
• Participants ayant des antécédents de deuxième tumeur maligne primaire. Les exceptions incluent : les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes qui ont été traités de manière curative et qui n'ont pas récidivé dans les 5 ans précédant l'entrée dans l'étude ; les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau réséqués et les carcinomes in situ complètement réséqués de tout type.
• Participants ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie biologique ou une thérapie expérimentale dans les 21 jours (y compris le bevacizumab) ou une radiothérapie dans les 7 jours précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus aux agents administrés
• Tout antécédent d'événement indésirable lié au système immunitaire (irAE) antérieur au moins ou supérieur au grade 3 lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection en cours ou active
  • Gastrite
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Hypertension sévère (définie comme une TA au moins ou supérieure à 160/100 pendant la période de dépistage malgré une prise en charge médicale optimale)
  • Angine de poitrine instable
  • Arythmie cardiaque
  • Diathèses hémorragiques actives
  • Ulcère peptique actif
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fredericia
• Antécédents médicaux passés ou présents connus
• Sujets atteints d'hépatite B aiguë ou chronique connue ou d'hépatite C.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le tremelimumab et le durvalumab ont des effets inconnus sur le fœtus en développement. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par le tremelimumab ou le durvalumab, les femmes qui allaitent sont également exclues. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif obtenu avant l'inscription à l'essai.
• Sujets impliqués dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
• Sujets ayant subi une pneumonectomie en raison d'un potentiel connu de toxicité pulmonaire et d'un risque accru de complications.