Um Estudo de Fase 2 de Durvalumabe em Combinação com Tremelimumabe no Mesotelioma Pleural Maligno

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo não considerado parte dos cuidados médicos de rotina
• Mesotelioma maligno pleural irressecável ou clinicamente inoperável confirmado histologicamente ou citologicamente
• Progressão da doença após tratamento com pelo menos uma linha de quimioterapia que incluiu um agente de platina de primeira linha em combinação com um antifolato
• Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com o RECIST modificado para mesotelioma maligno pleural. (Metástases ósseas não são consideradas mensuráveis.) A radiação prévia para o único local mensurável da doença tornará o participante inelegível, a menos que a lesão tenha demonstrado crescimento após a conclusão da radioterapia.
• Os participantes devem estar dispostos e aptos a fazer uma biópsia no início deste estudo e uma biópsia durante o tratamento, se for seguro e viável.
• Os participantes devem ter pelo menos 28 dias de qualquer cirurgia de grande porte.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Os indivíduos devem ter funções hematológicas, renais e de órgãos e medula adequadas
• Idade 18 anos ou mais
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que são sexualmente ativos com um parceiro não esterilizado devem concordar em usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 180 dias após a última dose do produto experimental . Os parceiros masculinos de uma mulher também devem concordar em usar preservativo masculino mais espermicida durante esse período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. Não se envolver em atividade sexual durante todo o teste e o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Pacientes do sexo feminino devem abster-se de amamentar durante este período.
• Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa (definida como maior ou igual a 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa)
• Indivíduos do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida desde a triagem até 180 dias após a última dose do produto experimental. Não se envolver em atividade sexual durante todo o teste e o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante esse período. As parceiras de um sujeito do sexo masculino devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo esse período.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

• Tratamento anterior com inibidores de ponto de controle imunológico, CTLA-4, PD-1 ou PD-L1, incluindo tratamento anterior com durvalumabe ou tremelimumabe
• Metástase conhecida do sistema nervoso central. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas, compressão da medula espinhal, meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea podem ser inscritos se tiverem sido tratados, não estiverem mais tomando corticosteroides e estiverem estáveis ​​na imagem por pelo menos 3 semanas
• Indivíduos recebendo atualmente corticosteróides sistêmicos acima de 10 mg por dia por mais de 14 dias; indivíduos recebendo outras drogas imunossupressoras sistêmicas por mais de 14 dias. As exceções incluem: corticosteroides inalatórios, intranasais, oftálmicos e tópicos, injeções locais de corticosteroides (por exemplo, injeções intra-articulares) e indivíduos que requerem pré-medicação com corticosteroides para reações de hipersensibilidade (por exemplo, Pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Indivíduos com condições médicas que requeiram o uso crônico de corticosteroides sistêmicos. As exceções incluem: corticosteroides inalatórios, intranasais, oftálmicos e tópicos, injeções locais de corticosteroides (por exemplo, injeções intra-articulares) e indivíduos que requerem pré-medicação com corticosteroides para reações de hipersensibilidade (por exemplo, Pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou granulomatose de Wegener. NOTA: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico nos últimos 2 anos não são excluídos.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença celíaca, diverticulite) ou qualquer outra condição gastrointestinal crônica grave associada à diarreia. NOTA: Indivíduos com diverticulose conhecida podem se inscrever.
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite que exigiu a administração de esteroides.
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade ao tremelimumabe, durvalumabe ou qualquer excipiente
• História conhecida de tuberculose ativa
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe ou tremelimumabe
• Participantes com história de uma segunda malignidade primária. As exceções incluem: pacientes com histórico de malignidades que foram tratados de forma curativa e não recorreram dentro de 5 anos antes da entrada no estudo; carcinomas basocelulares e espinocelulares ressecados da pele e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
• Participantes que fizeram quimioterapia, terapia biológica ou terapia experimental em 21 dias (incluindo bevacizumabe) ou radioterapia em 7 dias antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido aos agentes administrados
• Qualquer história de um evento adverso relacionado ao sistema imunológico (irAE) pelo menos ou superior a grau 3 durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção contínua ou ativa
  • Gastrite
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Hipertensão grave (definida como PA pelo menos ou superior a 160/100 durante o período de triagem, apesar do tratamento médico ideal)
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca
  • diátese hemorrágica ativa
  • Úlcera péptica ativa
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Correção de Fredericia
• Histórico médico conhecido passado ou presente HIV positivo
• Indivíduos com hepatite B ou hepatite C aguda ou crônica conhecida.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o tremelimumabe e o durvalumabe têm efeitos desconhecidos no feto em desenvolvimento. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com tremelimumabe ou durvalumabe, as mulheres que amamentam também são excluídas. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo obtido antes do registro do estudo.
• Indivíduos envolvidos no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
• Indivíduos que foram submetidos a uma pneumonectomia devido ao potencial conhecido de toxicidade pulmonar e risco aumentado de complicações.