Eine Phase-2-Studie zu Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab bei malignem Pleuramesotheliom

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung, die vor allen studienspezifischen Verfahren eingeholt wurde, die nicht als Teil der routinemäßigen medizinischen Versorgung gelten
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables oder medizinisch inoperables malignes Pleuramesotheliom
• Krankheitsprogression nach Behandlung mit mindestens einer Chemotherapielinie, die einen Platin-Erstlinienwirkstoff in Kombination mit einem Anti-Folat enthielt
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung gemäß modifiziertem RECIST für malignes Pleuramesotheliom haben. (Knochenmetastasen gelten nicht als messbar.) Eine vorherige Bestrahlung der einzigen Stelle mit messbarer Erkrankung führt dazu, dass der Teilnehmer nicht teilnahmeberechtigt ist, es sei denn, es wurde nachgewiesen, dass die Läsion nach Abschluss der Strahlentherapie wächst.
• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, sich zu Beginn dieser Studie einer Biopsie und einer Biopsie während der Behandlung zu unterziehen, wenn dies sicher und durchführbar ist.
• Die Teilnehmer müssen mindestens 28 Tage von jeder größeren Operation entfernt sein.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Die Probanden müssen über eine angemessene hämatologische, Nieren-, Organ- und Markfunktion verfügen
• Alter 18 Jahre oder älter
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, und müssen sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden . Männliche Partner einer weiblichen Versuchsperson müssen ebenfalls zustimmen, während dieses Zeitraums männliche Kondome plus Spermizid zu verwenden. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase des Arzneimittels keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; jedoch sind gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Patientinnen sollten während dieser Zeit nicht stillen.
• Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache)
• Nicht sterilisierte männliche Probanden, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase des Arzneimittels keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; jedoch sind gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Männliche Patienten sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten. Die Partnerinnen eines männlichen Probanden müssen während dieser Zeit eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor, CTLA-4, PD-1 oder PD-L1, einschließlich vorheriger Behandlung mit entweder Durvalumab oder Tremelimumab
• Bekannte Metastasierung des Zentralnervensystems. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression, karzinomatöser Meningitis oder leptomeningealer Erkrankung können aufgenommen werden, wenn sie behandelt wurden, keine Kortikosteroide mehr einnehmen und seit mindestens 3 Wochen bei der Bildgebung stabil sind
• Patienten, die derzeit systemische Kortikosteroide über 10 mg pro Tag für mehr als 14 Tage erhalten; Patienten, die länger als 14 Tage andere systemische Immunsuppressiva erhalten. Ausnahmen sind: inhalative, intranasale, ophthalmologische und topische Kortikosteroide, lokale Kortikosteroidinjektionen (z. CT-Scan-Prämedikation)
• Patienten mit Erkrankungen, die die chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden erfordern. Ausnahmen sind: inhalative, intranasale, ophthalmologische und topische Kortikosteroide, lokale Kortikosteroidinjektionen (z. CT-Scan-Prämedikation)
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Granulomatose. HINWEIS: Personen mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung benötigten, sind nicht ausgeschlossen.
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Zöliakie, Divertikulitis) oder jede andere chronische, schwere Magen-Darm-Erkrankung im Zusammenhang mit Durchfall. HINWEIS: Probanden mit bekannter Divertikulose dürfen sich anmelden.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis, die eine Steroidverabreichung erfordert hat.
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Tremelimumab, Durvalumab oder einen sonstigen Bestandteil
• Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer zweiten primären Malignität. Ausnahmen sind: Patienten mit Malignomen in der Anamnese, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 5 Jahren vor Studienbeginn nicht wieder aufgetreten sind; resezierte Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig resezierte Carcinome in situ jeglicher Art.
• Teilnehmer, die eine Chemotherapie, biologische Therapie oder Prüftherapie innerhalb von 21 Tagen (einschließlich Bevacizumab) oder Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund der verabreichten Wirkstoffe erholt haben
• Jegliche Vorgeschichte eines früheren immunvermittelten unerwünschten Ereignisses (irAE) von mindestens Grad 3 oder höher während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion
  • Gastritis
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Schwere Hypertonie (definiert als BP von mindestens oder mehr als 160/100 während des Untersuchungszeitraums trotz optimaler medizinischer Behandlung)
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzrythmusstörung
  • Aktive Blutungsdiathesen
  • Aktive Ulkuskrankheit
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur
• Bekannte frühere oder gegenwärtige Krankengeschichte HIV-positiv
• Patienten mit bekannter akuter oder chronischer Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Tremelimumab und Durvalumab unbekannte Wirkungen auf den sich entwickelnden Fötus haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Tremelimumab oder Durvalumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sind stillende Frauen ebenfalls ausgeschlossen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, der vor der Studienregistrierung erhalten wurde.
• Probanden, die an der Planung und/oder Durchführung der Studie beteiligt sind (gilt sowohl für AstraZeneca-Mitarbeiter als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
• Patienten, die sich aufgrund eines bekannten Potenzials für Lungentoxizität und eines erhöhten Komplikationsrisikos einer Pneumonektomie unterzogen haben.