Исследование фазы 2 дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом при злокачественной мезотелиоме плевры

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие, полученное до проведения каких-либо процедур, связанных с исследованием, не считающихся частью обычной медицинской помощи.
• Гистологически или цитологически подтвержденная неоперабельная или неоперабельная злокачественная мезотелиома плевры
• Прогрессирование заболевания после лечения по крайней мере одной линией химиотерапии, которая включала препарат первой линии платины в сочетании с антифолатом.
• Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с модифицированным RECIST для злокачественной мезотелиомы плевры. (Костные метастазы не считаются измеримыми.) Предшествующее облучение единственного места измеримого заболевания лишает участника права на участие, если только не было продемонстрировано, что поражение растет после завершения лучевой терапии.
• Участники должны быть готовы и способны пройти биопсию в начале этого исследования и биопсию во время лечения, если это безопасно и возможно.
• Участникам должно быть не менее 28 дней после любой серьезной операции.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.
• Субъекты должны иметь адекватную гематологическую функцию, функцию почек, органов и костного мозга.
• Возраст 18 лет и старше
• Субъекты женского пола детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны согласиться использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта. . Партнеры-мужчины женщины-субъекта также должны согласиться на использование мужского презерватива и спермицида в течение этого периода. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Воздержание от сексуальной активности в течение всего периода исследования и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Пациентам женского пола следует воздерживаться от грудного вскармливания в течение всего этого периода.
• Женщины детородного возраста определяются как женщины, не являющиеся хирургически стерильными (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или находящиеся в постменопаузе (определяемой как более или равные 12 месяцам без менструаций без альтернативной медицинской причины).
• Нестерилизованные субъекты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид с момента скрининга в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта. Воздержание от сексуальной активности в течение всего периода исследования и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в течение всего этого периода. Женские партнеры субъекта мужского пола должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, CTLA-4, PD-1 или PD-L1, включая предшествующее лечение дурвалумабом или тремелимумабом
• Известные метастазы в центральную нервную систему. Пациенты с известными метастазами в головной мозг, компрессией спинного мозга, карциноматозным менингитом или лептоменингеальным заболеванием могут быть включены в исследование, если они получали лечение, больше не принимают кортикостероиды и стабильны при визуализации в течение как минимум 3 недель.
• Субъекты, получающие в настоящее время системные кортикостероиды в дозе более 10 мг в день в течение более 14 дней; субъекты, получающие другие системные иммунодепрессанты более 14 дней. Исключения включают: ингаляционные, интраназальные, офтальмологические и местные кортикостероиды, местные инъекции кортикостероидов (например, внутрисуставные инъекции) и субъекты, которым требуется премедикация кортикостероидами при реакциях гиперчувствительности (например, Премедикация КТ)
• Субъекты с заболеваниями, требующими постоянного применения системных кортикостероидов. Исключения включают: ингаляционные, интраназальные, офтальмологические и местные кортикостероиды, местные инъекции кортикостероидов (например, внутрисуставные инъекции) и субъекты, которым требуется премедикация кортикостероидами при реакциях гиперчувствительности (например, Премедикация КТ)
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет, включая системную красную волчанку, синдром саркоидоза или гранулематоз Вегенера, но не ограничиваясь ими. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения в течение последних 2 лет, не исключаются.
• Активное или ранее подтвержденное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, глютеновая болезнь, дивертикулит) или любое другое хроническое серьезное желудочно-кишечное заболевание, связанное с диареей. ПРИМЕЧАНИЕ. К участию допускаются субъекты с известным дивертикулезом.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита, которые потребовали введения стероидов.
• История первичного иммунодефицита
• История аллогенной трансплантации органов
• Гиперчувствительность к тремелимумабу, дурвалумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• Известный анамнез активного туберкулеза
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба.
• Участники с историей второго первичного злокачественного новообразования. Исключения составляют: пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, которые прошли радикальное лечение и не рецидивировали в течение 5 лет до включения в исследование; резецированные базальноклеточные и плоскоклеточные карциномы кожи, а также полностью резецированные карциномы in situ любого типа.
• Участники, которые прошли химиотерапию, биологическую терапию или экспериментальную терапию в течение 21 дня (включая бевацизумаб) или лучевую терапию в течение 7 дней до включения в исследование, или те, кто не оправился от побочных эффектов из-за введенных агентов.
• Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) не менее или выше 3 степени при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция
  • Гастрит
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Тяжелая артериальная гипертензия (определяется как АД не менее или выше 160/100 в период скрининга, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение)
  • Нестабильная стенокардия
  • Аритмия сердца
  • Активные геморрагические диатезы
  • Активная пептическая язва
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фредериции.
• Известный в прошлом или настоящем в анамнезе ВИЧ-положительный
• Субъекты с известным острым или хроническим гепатитом В или гепатитом С.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку тремелимумаб и дурвалумаб не обладают неизвестным влиянием на развивающийся плод. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери тремелимумабом или дурвалумабом, кормящие женщины также исключены. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, полученный до регистрации в испытании.
• Субъекты, участвующие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу AstraZeneca, так и к персоналу в исследовательском центре).
• Субъекты, перенесшие пневмонэктомию из-за известной потенциальной легочной токсичности и повышенного риска осложнений.