Un estudio de fase 2 de durvalumab en combinación con tremelimumab en el mesotelioma pleural maligno

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio que no se considere parte de la atención médica de rutina.
• Mesotelioma pleural maligno no resecable o médicamente inoperable confirmado histológica o citológicamente
• Progresión de la enfermedad después del tratamiento con al menos una línea de quimioterapia que incluía un agente de platino de primera línea en combinación con un antifolato
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST modificado para mesotelioma pleural maligno. (Las metástasis óseas no se consideran medibles). La radiación previa al único sitio de la enfermedad medible hará que el participante no sea elegible a menos que se haya demostrado que la lesión crece después de completar la radioterapia.
• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a una biopsia al comienzo de este estudio y una biopsia durante el tratamiento si es seguro y factible.
• Los participantes deben tener al menos 28 días de cualquier cirugía mayor.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Los sujetos deben tener una función hematológica, renal y de órganos y médula adecuada.
• 18 años o más
• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 180 días después de la última dosis del producto en investigación. . Las parejas masculinas de un sujeto femenino también deben aceptar usar condón masculino más espermicida durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado de drogas es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las pacientes femeninas deben abstenerse de amamantar durante este período.
• Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como mayores o iguales a 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa)
• Los sujetos masculinos no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar condón masculino más espermicida desde la selección hasta 180 días después de la última dosis del producto en investigación. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado de drogas es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante este período. Las parejas femeninas de un sujeto masculino deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante este período.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario, CTLA-4, PD-1 o PD-L1, incluido el tratamiento previo con durvalumab o tremelimumab
• Metástasis conocida del sistema nervioso central. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea pueden inscribirse si han recibido tratamiento, ya no toman corticosteroides y se han mantenido estables en las imágenes durante al menos 3 semanas.
• Sujetos que actualmente reciben corticosteroides sistémicos por encima de 10 mg por día durante más de 14 días; sujetos que reciben otros fármacos inmunosupresores sistémicos durante más de 14 días. Las excepciones incluyen: corticosteroides inhalados, intranasales, oftálmicos y tópicos, inyecciones locales de corticosteroides (por ejemplo, inyecciones intraarticulares) y sujetos que requieren premedicación con corticosteroides para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación de tomografía computarizada)
• Sujetos con condiciones médicas que requieran el uso crónico de corticoides sistémicos. Las excepciones incluyen: corticosteroides inhalados, intranasales, oftálmicos y tópicos, inyecciones locales de corticosteroides (por ejemplo, inyecciones intraarticulares) y sujetos que requieren premedicación con corticosteroides para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación de tomografía computarizada)
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años, incluidos, entre otros, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o granulomatosis de Wegener. NOTA: No se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no hayan requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, diverticulitis) o cualquier otra afección gastrointestinal grave y crónica asociada con diarrea. NOTA: Los sujetos con diverticulosis conocida pueden inscribirse.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis que haya requerido la administración de esteroides.
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a tremelimumab, durvalumab o cualquier excipiente
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab
• Participantes con antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria. Las excepciones incluyen: pacientes con antecedentes de neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y que no han reaparecido en los 5 años anteriores al ingreso al estudio; carcinomas de piel de células basales y escamosas resecados, y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
• Participantes que hayan recibido quimioterapia, terapia biológica o terapia de investigación dentro de los 21 días (incluido bevacizumab) o radioterapia dentro de los 7 días antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados
• Cualquier historial de un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario previo (irAE) al menos o mayor que el grado 3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa
  • Gastritis
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Hipertensión severa (definida como PA por lo menos o más de 160/100 durante el período de selección a pesar del manejo médico óptimo)
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardiaca
  • Diátesis hemorrágica activa
  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia
• Antecedentes médicos pasados ​​o presentes conocidos Seropositivo
• Sujetos con hepatitis B aguda o crónica conocida o hepatitis C.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque tremelimumab y durvalumab tienen efectos desconocidos sobre el feto en desarrollo. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con tremelimumab o durvalumab, las mujeres que amamantan también están excluidas. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa obtenida antes del registro del ensayo.
• Sujetos que están involucrados en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal del sitio del estudio).
• Sujetos que se han sometido a una neumonectomía debido al potencial conocido de toxicidad pulmonar y mayor riesgo de complicaciones.