Uno studio di fase 2 su Durvalumab in combinazione con Tremelimumab nel mesotelioma pleurico maligno

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio non considerata parte delle cure mediche di routine
• Mesotelioma pleurico maligno confermato istologicamente o citologicamente, non resecabile o non operabile dal punto di vista medico
• Progressione della malattia dopo il trattamento con almeno una linea di chemioterapia che includeva un agente a base di platino di prima linea in combinazione con un antifolato
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST modificato per il mesotelioma pleurico maligno. (Le metastasi ossee non sono considerate misurabili.) La radiazione precedente all'unico sito di malattia misurabile renderà il partecipante non idoneo a meno che non sia stato dimostrato che la lesione cresce dopo il completamento della radioterapia.
• I partecipanti devono essere disposti e in grado di sottoporsi a una biopsia all'inizio di questo studio e una biopsia durante il trattamento se sicura e fattibile.
• I partecipanti devono avere almeno 28 giorni da qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Performance status ECOG di 0 o 1.
• I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, renale e degli organi e del midollo
• Età 18 anni o più
• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale . Anche i partner maschi di un soggetto di sesso femminile devono accettare di utilizzare il preservativo maschile più lo spermicida durante questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. Non impegnarsi in attività sessuali per la durata totale della sperimentazione e del periodo di interruzione della droga è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Le pazienti di sesso femminile devono astenersi dall'allattare durante questo periodo.
• Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa (definita come maggiore o uguale a 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa)
• I soggetti di sesso maschile non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare preservativo maschile più spermicida dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Non impegnarsi in attività sessuali per la durata totale della sperimentazione e del periodo di interruzione della droga è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. Le partner di sesso femminile di un soggetto di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutto questo periodo.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, CTLA-4, PD-1 o PD-L1, incluso precedente trattamento con durvalumab o tremelimumab
• Metastasi note del sistema nervoso centrale. I pazienti con metastasi cerebrali note, compressione del midollo spinale, meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea possono essere arruolati se sono stati trattati, non stanno più assumendo corticosteroidi e sono rimasti stabili all'imaging per almeno 3 settimane
• Soggetti che attualmente ricevono corticosteroidi sistemici superiori a 10 mg al giorno per più di 14 giorni; soggetti che ricevono altri farmaci immunosoppressori sistemici per più di 14 giorni. Le eccezioni includono: corticosteroidi per via inalatoria, intranasale, oftalmica e topica, iniezioni locali di corticosteroidi (ad es. premedicazione TAC)
• Soggetti con condizioni mediche che richiedono l'uso cronico di corticosteroidi sistemici. Le eccezioni includono: corticosteroidi per via inalatoria, intranasale, oftalmica e topica, iniezioni locali di corticosteroidi (ad es. premedicazione TAC)
• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o granulomatosi di Wegener. NOTA: non sono esclusi i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa, celiachia, diverticolite) o qualsiasi altra condizione gastrointestinale cronica e grave associata a diarrea. NOTA: I soggetti con diverticolosi nota possono iscriversi.
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite che ha richiesto la somministrazione di steroidi.
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a tremelimumab, durvalumab o qualsiasi eccipiente
• Storia nota di tubercolosi attiva
• Ricevuta di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab
• - Partecipanti con una storia di una seconda neoplasia primaria. Le eccezioni includono: pazienti con una storia di neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate entro 5 anni prima dell'ingresso nello studio; carcinomi cutanei a cellule basali e squamose resecate e carcinomi in situ di qualsiasi tipo completamente resecati.
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia biologica o terapia sperimentale entro 21 giorni (incluso bevacizumab) o radioterapia entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti agli agenti somministrati
• - Qualsiasi storia di un precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) almeno o superiore al grado 3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Infezione in corso o attiva
  • Gastrite
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Ipertensione grave (definita come PA almeno o superiore a 160/100 durante il periodo di screening nonostante una gestione medica ottimale)
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
  • Diatesi emorragiche attive
  • Ulcera peptica attiva
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fredericia
• Storia clinica passata o presente nota HIV positivo
• Soggetti con epatite acuta o cronica nota B o epatite C.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché tremelimumab e durvalumab hanno effetti sconosciuti sullo sviluppo del feto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con tremelimumab o durvalumab, sono escluse anche le donne che allattano. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo ottenuto prima della registrazione dello studio.
• Soggetti coinvolti nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del sito di studio).
• Soggetti che sono stati sottoposti a pneumonectomia a causa del potenziale noto di tossicità polmonare e dell'elevato rischio di complicanze.