SGI-110 在费城阴性骨髓增生性肿瘤中的 II 期研究

SGI-110 的活性代谢物（2'-deoxy-5-azacytidylyl-(3'→5')-2'-deoxyguanosine sodium salt）是一种二核苷酸，地西他滨是 FDA 批准的治疗骨髓增生异常综合征的药物. SGI-110 对胞苷脱氨酶的修饰具有抵抗力，胞苷脱氨酶是地西他滨代谢和失活的常见途径[1]。 SGI-110 和地西他滨的分子量分别为 580 Da 和 228 Da。 因此，1 mg 地西他滨的摩尔当量剂量约为 2.5 mg SGI-110。 SGI-110 的活性通过用于证明地西他滨功效的相同临床前药效学测定得到证实，例如，体内 p15、p16 和 MLH1 的重新表达以及胎儿血红蛋白的诱导。 在异种移植研究中，SGI-110 在血液肿瘤和实体瘤中均显示出有前途的临床前活性。

体外证据表明，在胞苷脱氨酶存在的情况下，SGI-110 的半衰期比地西他滨长。 这些有希望的观察表明，SGI-110 可能具有改进的药物特性和生物活性，可以扩展地西他滨目前的临床应用。 SGI-110 在小鼠中的耐受性优于地西他滨，并且在体内诱导 p16 表达、减少 p16 启动子区域的 DNA 甲基化以及延缓无胸腺小鼠 EJ6 人膀胱癌肿瘤生长方面同样有效[2]。

SGI-110 已开发用于皮下给药。 当皮下给药时，SGI-110 在各种肿瘤细胞和小鼠异种移植模型中在体外和体内均具有药理学活性。 在小鼠异种移植物中，通过皮下途径进行的治疗具有良好的耐受性。 当对非人类灵长类动物进行皮下给药时，与其他物种相比，SGI-110 释放地西他滨的速度较慢，可能会延长较长时间的作用。 SGI-110 已开发为非水性配方，以确保配方稳定性。

SGI-110 已在首次人体单药研究 (SGI-110-01) 中进行了研究。 5 这项研究是一项 1/2 期、剂量递增、多中心研究，在患有中度或高危骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 的受试者中进行两种 SGI-110 皮下注射方案。 该研究有两部分，剂量递增部分和剂量扩展部分。 该研究评估了 SGI-110 在中度至高风险 MDS 或复发或难治性 AML 受试者中采用两种给药方案的生物活性、初步安全性和有效性，而剂量扩展部分进一步评估了推荐剂量的安全性和有效性。 该研究基于每个方案内的 3 + 3 设计。 符合条件的受试者随机接受 2 种 SGI-110 给药方案中的一种，起始剂量如下：方案 1：在 28 天疗程的第 1-5 天皮下注射 3 mg/m2/天，方案 2：6 mg/m2在 28 天疗程的第 1、8、15 天皮下注射，每周一次 x 3 次。 在第 1-5 天，达到每日方案的最大生物活性或生物有效剂量 (BED) 的最小剂量为每天 60 mg/m2。

研究疾病：MPN

费城染色体阴性骨髓增生性肿瘤 (PHN-MPN) 包括一组具有不同临床、形态学和实验室特征以及广泛存活率的骨髓肿瘤。 根据2008年世界卫生组织（WHO）分类，MDS/MPN重叠综合征包括慢性粒单核细胞白血病（CMML）、非典型慢性粒细胞白血病（aCML）、幼年粒单核细胞白血病（JMML）和骨髓增生异常/骨髓增生性不可分类肿瘤（MDS/MPN- ü）。 在 MD 安德森癌症中心最近的一项回顾性研究中，诊断为 MDS/MPN 无法分类的患者的中位生存期为 12.4 个月[3]。PHN-MPN 没有有效的治疗方法，这代表了未满足的医疗需求。

MDS/MPN 重叠综合征可表现出广泛的血液学和临床表现，个别患者可能表现出 MDS 和 MPN 的特征组合。 例如，虽然通常存在输血依赖性贫血，但其他血液学实验室异常的范围从白细胞减少到白细胞增多，从血小板减少到血小板增多。 与 MDS 不同，PHN-MPN 患者经常出现明显的脾肿大。 此外，患者可能有一系列体质表现，包括疲劳、体重减轻、厌食、盗汗和其他通常导致生活质量差的不愉快症状。 因此，虽然提高总生存期是治疗的一个关键目标，但对这组患者的有效治疗还包括可以证明可以尽可能多地改善与疾病相关的临床问题的药物。

总体研究设计

这是 SGI-110 在 MPN 患者中的单臂、开放标签研究。 SGI-110 将在第 1-5 天以 60 mg/m2 的剂量皮下给药，每 28 天重复一次。 毒性将使用 NCI 不良事件通用术语标准第 4 版进行评估。每个器官系统的毒性频率将使用描述性统计制成表格。 接受任何量的研究药物的所有患者都将评估毒性。

筛选和治疗前标准 筛选程序 筛选程序和测试将在治疗给药前 14 天内进行，知情同意除外，骨髓活检可在研究药物首次给药后 28 天内进行。

• 提供书面知情同意书。 在收集任何样本或进行任何特定研究评估之前，受试者必须在 ICF 上签名并注明日期。
• 完整的病史，包括人口统计资料（出生日期、性别、种族）。 还将记录疾病史，包括初步诊断日期和先前治疗的列表以及对这些治疗的反应。 必须记录并发的医学体征和症状以确定基线条件。
• 记录合并用药。
• 记录从知情同意时起所有研究过程相关的 AE，然后是研究药物给药开始后（课程 1，第 1 天）到最后一次研究药物给药后 30 天的治疗紧急 AE。
• 研究者对资格的确认。 执行所有必要的程序和评估，以记录受试者符合每项资格标准。
• 完成体检，包括体重和检查
• 生命体征包括静息收缩压/舒张压、静息心率、静息呼吸率、体温和脉搏血氧饱和度。 在受试者以坐姿休息至少三分钟后进行评估。
• ECOG 表现状态。
• 12 导联心电图（节律、心房率、心室率、PR 间期、QRS 持续时间和 QT/QTc (QtcF)、形态和整体解释）。
• 高度。
• 用于临床实验室测试（血液学、化学和尿液分析）的样本采集。
• 血清或尿液妊娠试验：仅适用于有生育能力的女性受试者。 结果必须为阴性，受试者才有资格参加研究。

代理管理

• SGI-110 在 28 天周期的第 1-5 天每天以 60 mg/m2 SC 的剂量水平给药。 但是，根据第 6.3.1 节允许延迟治疗 SGI-110 最好通过皮下注射在腹部区域给药。 将根据体表面积 (BSA) 确定要施用的 SGI-110 的总量（以毫克计）。 在计算 BSA 时，应使用实际身高和体重。 “理想”体重不会有任何调整。 计算 BSA 的机构标准是可以接受的。 应在每个周期开始时针对 +/- 10% 的体重变化进行剂量调整。SGI-110 SC 注射的部位将记录在剂量 CRF 上。 禁止研究人员向任何未适当参加本研究的受试者或任何医生或科学家提供 SGI-110，但食品和药物管理局 (FDA) 表格 1572 指定为副研究人员的人员除外。 研究者必须确保受试者仅从完全了解研究治疗药物管理程序的人员那里接受 SGI-110。

治疗时间

治疗的持续时间将取决于个体反应、疾病进展的证据和耐受性。 在没有因不良事件导致治疗延误的情况下，治疗可以继续进行，直到满足以下标准之一：

• 疾病进展为急性白血病，除非根据主要研究者的意见，尽管有进展为急性白血病的实验室证据，但受试者正在从 SGI-110 中获得临床益处。
• 阻止进一步治疗的并发疾病，
• 不可接受的不良事件
• 参与者表现出无法或不愿意遵守药物治疗方案和/或文件要求
• 参与者决定退出研究
• 根据治疗研究者的意见，参与者状况的一般或特定变化使参与者无法接受进一步治疗。

随访时间

从研究中移除后或直到死亡（以先发生者为准），每月将对参与者进行随访六个月。 将跟踪因不可接受的不良事件而退出研究的参与者，直到不良事件得到解决或稳定。 研究后病例报告表将收集信息，包括后续治疗、对后续治疗的反应和生存率。

预期的毒性

SGI-110 的不良事件列表

在研究 SGI-110-01 中，研究人员怀疑与药物相关且迄今为止在 MDS/AML 人群中观察到的最常见 AE 是：注射部位疼痛、疲劳、恶心、血小板减少症、贫血和腹泻。 基于药物及其活性形式地西他滨的作用机制、骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少和贫血）和相关后果如感染（例如 肺炎）、败血症和出血是该药物最可能的风险。 粘膜炎也有报道。

据报道，注射部位的疼痛和灼痛与注射剂量和体积以及注射速度有关。 必须小心避免皮内注射。 在注射 SGI-110 之前应用冰袋，药物将在 30-60 秒内缓慢注射。 尽管缓慢注射和使用冰袋，如果在随后的注射中报告了注射部位事件，则可以考虑使用局部或全身镇痛药进行预处理。