Un estudio de fase II de SGI-110 en neoplasias mieloproliferativas negativas para Filadelfia

El metabolito activo de SGI-110 (2'-desoxi-5-azacitidilil-(3'→5')-2'-desoxiguanosina sal sódica), un dinucleótido, es la decitabina, un agente aprobado por la FDA para el tratamiento de síndromes mielodisplásicos. . SGI-110 es resistente a la modificación por parte de la citidina desaminasa, una vía común de metabolismo y desactivación de la decitabina[1]. El peso molecular de SGI-110 y decitabina es de 580 Da y 228 Da, respectivamente. Por tanto, la dosis equivalente molar de 1 mg de decitabina es de aproximadamente 2,5 mg de SGI-110. La actividad de SGI-110 se demostró con los mismos ensayos farmacodinámicos preclínicos utilizados para demostrar la eficacia de la decitabina, por ejemplo, reexpresión de p15, p16 y MLH1 e inducción de hemoglobina fetal, in vivo. En estudios de xenoinjertos, SGI-110 demuestra una actividad preclínica prometedora tanto en tumores hematológicos como sólidos.

La evidencia in vitro sugiere que SGI-110 tiene una vida media más prolongada que la decitabina en presencia de citidina desaminasa. Estas prometedoras observaciones sugieren que SGI-110 puede tener mejores propiedades farmacéuticas y actividades biológicas que podrían ampliar la utilidad clínica actual de la decitabina. Se ha demostrado que SGI-110 se tolera mejor en ratones que la decitabina y es igual de eficaz in vivo para inducir la expresión de p16, reducir la metilación del ADN en la región promotora de p16 y retardar el crecimiento del tumor de cáncer de vejiga humano EJ6 en ratones atímicos[2].

SGI-110 ha sido desarrollado para administración subcutánea. SGI-110 es farmacológicamente activo tanto in vitro como in vivo en una variedad de células tumorales y modelos de xenoinjertos murinos cuando se administra por vía subcutánea. El tratamiento es bien tolerado por vía subcutánea en xenoinjertos murinos. Cuando se administra por vía subcutánea a primates no humanos, SGI-110 libera decitabina lentamente en comparación con otras especies, lo que posiblemente prolongue el efecto durante períodos más prolongados. SGI-110 ha sido desarrollado como una formulación no acuosa para garantizar la estabilidad de la formulación.

SGI-110 se ha estudiado en un primer estudio de un solo agente en humanos (SGI-110-01).5 Este estudio fue un estudio multicéntrico de fase 1/2, aumento de dosis, de dos regímenes subcutáneos de SGI-110 en sujetos con síndromes mielodisplásicos (MDS) de riesgo intermedio o alto o leucemia mieloide aguda (AML). Este estudio constaba de dos partes, un segmento de escalada de dosis y un segmento de expansión de dosis. El estudio evaluó la actividad biológica, la seguridad preliminar y la eficacia de SGI-110 con dos programas de dosificación en pacientes con SMD de riesgo intermedio a alto o pacientes con LMA refractaria o en recaída, mientras que el segmento de expansión de dosis evaluó aún más la seguridad y la eficacia a la dosis recomendada. El estudio se basó en un diseño 3 + 3 dentro de cada régimen. Los sujetos elegibles se aleatorizaron para recibir 1 de 2 regímenes de dosificación de SGI-110 con las siguientes dosis iniciales: Régimen 1: 3 mg/m2/día por vía subcutánea los días 1 a 5 de un ciclo de 28 días, Régimen 2: 6 mg/m2 subcutáneamente Semanalmente x 3 en los Días 1, 8, 15 de un curso de 28 días. La dosis mínima que logró la actividad biológica máxima o la dosis biológicamente eficaz (BED) para el régimen diario se alcanzó a 60 mg/m2 diarios en los días 1 a 5.

Enfermedad del estudio: MPN

Las neoplasias mieloproliferativas con cromosoma Filadelfia negativo (PHN-MPN, por sus siglas en inglés) comprenden un grupo de neoplasias mieloides con características clínicas, morfológicas y de laboratorio variables y un amplio rango de supervivencia. Según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008, los síndromes de superposición de MDS/MPN incluyen leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia mieloide crónica atípica (aCML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) y neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa inclasificable (MDS/MPN- U). En un estudio retrospectivo reciente del MD Anderson Cancer Center, la mediana de supervivencia de los pacientes con un diagnóstico de MDS/MPN inclasificable fue de 12,4 meses[3]. No existe una terapia eficaz para la PHN-MPN y esto representa una necesidad médica insatisfecha.

Los síndromes de superposición de MDS/MPN pueden presentarse con una amplia gama de manifestaciones hematológicas y clínicas y los pacientes individuales pueden exhibir una combinación de características características tanto de MDS como de MPN. Por ejemplo, mientras que la anemia dependiente de transfusiones generalmente está presente, otras anomalías hematológicas de laboratorio pueden variar desde leucopenia hasta leucocitosis y desde trombocitopenia hasta trombocitosis. A diferencia de los MDS, los pacientes con PHN-MPN suelen presentar esplenomegalia significativa. Además, los pacientes pueden tener una constelación de hallazgos constitucionales, que incluyen fatiga, pérdida de peso, anorexia, sudores nocturnos y otros síntomas desagradables que generalmente conducen a una mala calidad de vida. Por lo tanto, aunque mejorar la supervivencia general es un objetivo fundamental de la terapia, la terapia eficaz para este grupo de pacientes incluirá también agentes que puedan demostrar que mejoran tantos problemas clínicos relacionados con la enfermedad como sea posible.

Diseño general del estudio

Este es un estudio abierto de un solo brazo de SGI-110 en pacientes con MPN. SGI-110 se administrará por vía subcutánea a una dosis de 60 mg/m2 los días 1-5, repetida cada 28 días. La toxicidad se evaluará usando los Criterios de terminología común para eventos adversos del NCI, versión activa 4. La frecuencia de las toxicidades por sistema de órganos se tabulará usando estadísticas descriptivas. Se evaluará la toxicidad de todos los pacientes que reciban cualquier cantidad del fármaco del estudio.

Criterios de detección y pretratamiento Procedimientos de detección Los procedimientos y pruebas de detección se realizarán dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento, con la excepción del consentimiento informado, la biopsia de médula ósea que se puede realizar dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

• Entrega de consentimiento informado por escrito. El ICF debe estar firmado y fechado por los sujetos antes de la recolección de cualquier muestra o la realización de cualquier evaluación específica del estudio.
• Historial médico completo, incluidos datos demográficos (fecha de nacimiento, sexo, raza). También se registrará el historial de la enfermedad, incluida la fecha del diagnóstico inicial y la lista de tratamientos anteriores y las respuestas a estos tratamientos. Los signos y síntomas médicos concurrentes deben documentarse para establecer las condiciones de referencia.
• Registrar medicamentos concomitantes.
• Registre todos los EA relacionados con el procedimiento del estudio desde el momento del consentimiento informado y luego los EA emergentes del tratamiento después del inicio de la administración del fármaco del estudio (Curso 1, Día 1) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Confirmación de elegibilidad del investigador. Realizar todos los procedimientos y evaluaciones necesarios para documentar que el sujeto cumple con cada criterio de elegibilidad.
• Examen físico completo que incluye peso y examen.
• Los signos vitales incluyen la presión arterial sistólica/diastólica en reposo, la frecuencia cardíaca en reposo, la frecuencia respiratoria en reposo, la temperatura corporal y la oximetría de pulso. Evalúe después de que el sujeto haya descansado en la posición sentada durante al menos tres minutos.
• Estado funcional ECOG.
• ECG de 12 derivaciones (ritmo, frecuencia auricular, frecuencia ventricular, intervalo PR, duración QRS y QT/QTc (QtcF), morfología e interpretación global).
• Altura.
• Toma de muestra para exámenes de laboratorio clínico (hematología, química y análisis de orina).
• Prueba de embarazo en suero u orina: solo para mujeres en edad fértil. Los resultados deben ser negativos para que el sujeto sea elegible para la inscripción en el estudio.

Administración de agentes

• SGI-110 administrado a un nivel de dosis de 60 mg/m2 SC diariamente en los Días 1-5 de un ciclo de 28 días. Sin embargo, se permiten demoras en el tratamiento según la sección 6.3.1 SGI-110 se administra mediante inyección SC preferiblemente en el área abdominal. La cantidad total (en mg) de SGI-110 que se administrará se determinará en función del área de superficie corporal (BSA). Al calcular el BSA, se deben usar las alturas y los pesos reales. No habrá ajustes al peso corporal "ideal". El estándar institucional para calcular BSA es aceptable. El ajuste de la dosis debe hacerse para un cambio de peso de +/- 10 % al comienzo de cada ciclo. Los sitios de las inyecciones de SGI-110 SC se capturarán en el CRF de dosificación. Los investigadores tienen prohibido proporcionar SGI-110 a cualquier sujeto que no esté debidamente inscrito en este estudio o a cualquier médico o científico, excepto aquellos designados como subinvestigadores en el Formulario 1572 de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). El investigador debe asegurarse de que los sujetos reciban SGI-110 solo de personal que comprenda completamente los procedimientos para administrar el tratamiento del estudio.

Duración de la terapia

La duración de la terapia dependerá de la respuesta individual, la evidencia de progresión de la enfermedad y la tolerancia. En ausencia de retrasos en el tratamiento debido a eventos adversos, el tratamiento puede continuar hasta que se cumpla uno de los siguientes criterios:

• Progresión de la enfermedad a leucemia aguda a menos que, en opinión del investigador principal, el sujeto experimente un beneficio clínico con SGI-110 a pesar de la evidencia de laboratorio de progresión a leucemia aguda.
• Enfermedad intercurrente que impide la administración posterior del tratamiento,
• Evento(s) adverso(s) inaceptable(s)
• El participante demuestra incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el régimen de medicamentos y/o los requisitos de documentación
• El participante decide retirarse del estudio.
• Los cambios generales o específicos en la condición del participante lo hacen inaceptable para un tratamiento posterior en opinión del investigador tratante.

Duración del seguimiento

Los participantes serán seguidos mensualmente durante seis meses después de la eliminación del estudio o hasta la muerte, lo que ocurra primero. Los participantes retirados del estudio por eventos adversos inaceptables serán seguidos hasta la resolución o estabilización del evento adverso. Los formularios de informes de casos posteriores al estudio capturarán información, incluidos los tratamientos posteriores, la respuesta a la terapia posterior y la supervivencia.

Toxicidades anticipadas

Lista(s) de eventos adversos para SGI-110

Los AA más comunes que los investigadores del estudio SGI-110-01 sospechan que están relacionados con el fármaco y que se han observado hasta la fecha en la población con MDS/AML son: dolor en el lugar de la inyección, fatiga, náuseas, trombocitopenia, anemia y diarrea. Según el mecanismo de acción del fármaco y su forma activa decitabina, la mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia) y las consecuencias relacionadas, como infección (p. neumonía), sepsis y sangrado son los riesgos más probables del fármaco. También se ha informado mucositis.

Se ha notificado dolor y ardor en el lugar de la inyección que están relacionados con la dosis y el volumen de la inyección, así como con la velocidad de la inyección. Se debe tener cuidado para evitar la inyección intradérmica. Se aplicarán compresas de hielo antes de la inyección de SGI-110 y el fármaco se inyectará lentamente, durante 30 a 60 segundos. Si los eventos en el lugar de la inyección se informan en inyecciones posteriores a pesar de la inyección lenta y el uso de bolsas de hielo, se puede considerar el tratamiento previo con analgésicos tópicos o sistémicos.