Um estudo de Fase II do SGI-110 em neoplasias mieloproliferativas negativas da Filadélfia

O metabólito ativo do SGI-110 (sal sódico de 2'-desoxi-5-azacitidilil-(3'→5')-2'-desoxiguanosina), um dinucleotídeo, é a decitabina, um agente aprovado pela FDA para o tratamento de síndromes mielodisplásicas . O SGI-110 é resistente à modificação pela citidina desaminase, uma via comum de metabolismo e desativação da decitabina [1]. O peso molecular do SGI-110 e da decitabina são 580 Da e 228 Da, respectivamente. Portanto, a dose equivalente molar de 1 mg de decitabina é de aproximadamente 2,5 mg de SGI-110. A atividade do SGI-110 foi demonstrada com os mesmos ensaios farmacodinâmicos pré-clínicos usados ​​para demonstrar a eficácia da decitabina, por exemplo, reexpressão de p15, p16 e MLH1 e indução de hemoglobina fetal, in vivo. Em estudos de xenoenxerto, SGI-110 demonstra atividade pré-clínica promissora em tumores hematológicos e sólidos.

Evidências in vitro sugerem que o SGI-110 tem uma meia-vida mais longa do que a decitabina na presença de citidina desaminase. Essas observações promissoras sugerem que o SGI-110 pode ter propriedades farmacêuticas e atividades biológicas aprimoradas que poderiam estender a atual utilidade clínica da decitabina. O SGI-110 demonstrou ser melhor tolerado em camundongos do que a decitabina e é tão eficaz in vivo na indução da expressão de p16, reduzindo a metilação do DNA na região promotora de p16 e retardando o crescimento do tumor de câncer de bexiga humano EJ6 em camundongos atímicos [2].

SGI-110 foi desenvolvido para administração subcutânea. O SGI-110 é farmacologicamente ativo in vitro e in vivo em uma variedade de células tumorais e modelos de xenoenxertos murinos quando administrado por via subcutânea. O tratamento é bem tolerado por via subcutânea em xenoenxertos murinos. Quando administrado por via subcutânea a primatas não humanos, o SGI-110 libera decitabina lentamente em comparação com outras espécies, possivelmente prolongando o efeito por períodos mais longos. O SGI-110 foi desenvolvido como uma formulação não aquosa para garantir a estabilidade da formulação.

O SGI-110 foi estudado em um primeiro estudo de agente único em humanos (SGI-110-01).5 Este estudo foi um estudo multicêntrico de Fase 1/2, escalonamento de dose de dois regimes subcutâneos de SGI-110 em indivíduos com síndromes mielodisplásicas (MDS) de risco intermediário ou alto ou leucemia mieloide aguda (AML). Este estudo teve duas partes, um segmento de escalonamento de dose e um segmento de expansão de dose. O estudo avaliou a atividade biológica, a segurança preliminar e a eficácia do SGI-110 com dois esquemas de dosagem em SMD de risco intermediário a alto ou indivíduos com LMA recidivante ou refratária, enquanto o Segmento de Expansão da Dose avaliou ainda mais a segurança e a eficácia na dose recomendada. O estudo foi baseado em um desenho 3 + 3 dentro de cada regime. Os indivíduos elegíveis foram randomizados para receber 1 de 2 regimes de dosagem de SGI-110 com as seguintes doses iniciais: Regime 1: 3 mg/m2/dia por via subcutânea nos dias 1-5 de um curso de 28 dias, Regime 2: 6 mg/m2 por via subcutânea Semanal x 3 nos Dias 1, 8, 15 de um curso de 28 dias. A dose mínima que atinge a atividade biológica máxima ou a dose biologicamente eficaz (BED) para o regime diário foi alcançada em 60 mg/m2 diariamente nos Dias 1-5.

Doença do estudo: MPN

As Neoplasias Mieloproliferativas negativas do cromossoma Filadélfia (NPH-MPN) compreendem um grupo de neoplasias mieloides com características clínicas, morfológicas e laboratoriais variadas e uma ampla gama de sobrevida. De acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2008, as síndromes de sobreposição MDS/MPN incluem leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia mielóide crônica atípica (aCML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) e neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa inclassificável (MDS/MPN- VOCÊ). Em um estudo retrospectivo recente do MD Anderson Cancer Center, a sobrevida média de pacientes com diagnóstico de MDS/MPN inclassificável foi de 12,4 meses[3]. Não há terapia eficaz para NPH-MPN e isso representa uma necessidade médica não atendida.

As síndromes de sobreposição MDS/MPN podem apresentar uma ampla gama de manifestações hematológicas e clínicas e os pacientes individuais podem exibir uma combinação de características tanto de MDS quanto de MPN. Por exemplo, enquanto a anemia dependente de transfusão geralmente está presente, outras anormalidades laboratoriais hematológicas podem variar de leucopenia a leucocitose e de trombocitopenia a trombocitose. Diferentemente da SMD, a esplenomegalia significativa costuma estar presente em pacientes com NPH-NMP. Além disso, os pacientes podem ter uma constelação de achados constitucionais, incluindo fadiga, perda de peso, anorexia, suores noturnos e outros sintomas desagradáveis ​​que geralmente levam a uma qualidade de vida ruim. Assim, embora melhorar a sobrevida geral seja um objetivo crítico da terapia, a terapia eficaz para esse grupo de pacientes também incluirá agentes que podem melhorar o maior número possível de problemas clínicos relacionados à doença.

Desenho geral do estudo

Este é um estudo aberto de braço único do SGI-110 em pacientes com NMP. O SGI-110 será administrado por via subcutânea na dose de 60 mg/m2 nos dias 1-5, repetido a cada 28 dias. A toxicidade será avaliada usando os Critérios de Terminologia Comum NCI para Eventos Adversos Versão Ativa 4. A frequência de toxicidades por sistema de órgãos será tabulada usando estatísticas descritivas. Todos os pacientes que receberem qualquer quantidade do medicamento do estudo serão avaliados quanto à toxicidade.

Critérios de triagem e pré-tratamento Procedimentos de triagem Os procedimentos e testes de triagem serão realizados dentro de 14 dias antes da administração do tratamento, com exceção do consentimento informado, biópsia de medula óssea que pode ser realizada dentro de 28 dias da primeira dose da droga do estudo.

• Fornecimento de consentimento informado por escrito. O ICF deve ser assinado e datado pelos sujeitos antes da coleta de qualquer amostra ou realização de qualquer avaliação específica do estudo.
• Histórico médico completo, incluindo dados demográficos (data de nascimento, sexo, raça). Um histórico da doença, incluindo a data do diagnóstico inicial e lista de tratamentos anteriores e respostas a esses tratamentos, também será registrado. Sinais e sintomas médicos concomitantes devem ser documentados para estabelecer as condições básicas.
• Registrar medicações concomitantes.
• Registre todos os EAs relacionados ao procedimento do estudo desde o momento do consentimento informado e, em seguida, os EAs emergentes do tratamento após o início da administração do medicamento do estudo (Curso 1, Dia 1) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Confirmação de elegibilidade do investigador. Execute todos os procedimentos e avaliações necessários para documentar que o sujeito atende a cada critério de elegibilidade.
• Exame físico completo, incluindo peso e exame
• Os sinais vitais incluem pressão arterial sistólica/diastólica em repouso, frequência cardíaca em repouso, frequência respiratória em repouso, temperatura corporal e oximetria de pulso. Avalie após o sujeito ter descansado na posição sentada por pelo menos três minutos.
• Estado de desempenho ECOG.
• ECG de 12 derivações (ritmo, frequência atrial, frequência ventricular, intervalo PR, duração do QRS e QT/QTc (QtcF), morfologia e interpretação geral).
• Altura.
• Coleta de amostras para exames laboratoriais clínicos (hematologia, química e urinálise).
• Teste de gravidez de soro ou urina: apenas para mulheres com potencial para engravidar. Os resultados devem ser negativos para que o sujeito seja elegível para inscrição no estudo.

Administração do agente

• SGI-110 administrado em dose de 60 mg/m2 SC diariamente nos Dias 1-5 de um ciclo de 28 dias. No entanto, atrasos no tratamento são permitidos de acordo com a seção 6.3.1 SGI-110 é administrado por injeção SC preferencialmente na área abdominal. A quantidade total (em mg) de SGI-110 a ser administrada será determinada com base na área de superfície corporal (ASC). Ao calcular o BSA, alturas e pesos reais devem ser usados. Não haverá ajustes para o peso corporal "ideal". O padrão institucional para cálculo de BSA é aceitável. O ajuste da dose deve ser feito para uma alteração de peso de +/- 10% no início de cada ciclo. Os locais das injeções de SGI-110 SC serão capturados no CRF de dosagem. Os investigadores estão proibidos de fornecer SGI-110 a quaisquer indivíduos não devidamente inscritos neste estudo ou a quaisquer médicos ou cientistas, exceto aqueles designados como subinvestigadores no Formulário 1572 da Food and Drug Administration (FDA). O investigador deve garantir que os indivíduos recebam SGI-110 apenas de pessoal que entenda completamente os procedimentos para administrar o tratamento do estudo.

Duração da terapia

A duração da terapia dependerá da resposta individual, evidência de progressão da doença e tolerância. Na ausência de atrasos no tratamento devido a eventos adversos, o tratamento pode continuar até que um dos seguintes critérios se aplique:

• Progressão da doença para leucemia aguda, a menos que, na opinião do investigador principal, o sujeito esteja experimentando benefício clínico do SGI-110, apesar da evidência laboratorial de progressão para leucemia aguda.
• Doença intercorrente que impede a continuação da administração do tratamento,
• Evento(s) adverso(s) inaceitável(eis)
• O participante demonstra incapacidade ou falta de vontade de cumprir o regime de medicação e/ou os requisitos de documentação
• O participante decide se retirar do estudo
• Alterações gerais ou específicas na condição do participante tornam o participante inaceitável para tratamento adicional na opinião do investigador responsável pelo tratamento.

Duração do acompanhamento

Os participantes serão acompanhados mensalmente por seis meses após a saída do estudo ou até a morte, o que ocorrer primeiro. Os participantes removidos do estudo por eventos adversos inaceitáveis ​​serão acompanhados até a resolução ou estabilização do evento adverso. Os formulários de relatório de caso pós-estudo irão capturar informações, incluindo tratamentos subsequentes, resposta à terapia subsequente e sobrevivência.

Toxicidades Antecipadas

Lista(s) de eventos adversos para SGI-110

Os EAs mais comuns suspeitos pelos investigadores no Estudo SGI-110-01 de estarem relacionados ao medicamento e observados até o momento na população de MDS/AML são: dor no local da injeção, fadiga, náusea, trombocitopenia, anemia e diarreia. Com base no mecanismo de ação da droga e sua forma ativa decitabina, mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia e anemia) e as consequências relacionadas, como infecção (por exemplo, pneumonia), sepse e sangramento são os riscos mais prováveis ​​do medicamento. Mucosite também foi relatada.

Dor e queimação no local da injeção foram relatadas, relacionadas à dose e ao volume da injeção, bem como à velocidade da injeção. Deve-se tomar cuidado para evitar injeção intradérmica. Bolsas de gelo serão aplicadas antes da injeção de SGI-110 e o medicamento será injetado lentamente, durante 30 a 60 segundos. Se os eventos no local da injeção forem relatados em injeções subsequentes, apesar da injeção lenta e do uso de compressas de gelo, o pré-tratamento com analgésicos tópicos ou sistêmicos pode ser considerado.