Eine Phase-II-Studie zu SGI-110 bei Philadelphia-negativen myeloproliferativen Neoplasmen

Der aktive Metabolit von SGI-110 (2'-Desoxy-5-Azacytidylyl-(3'→5')-2'-Desoxyguanosin-Natriumsalz), ein Dinukleotid, ist Decitabin, ein von der FDA zugelassenes Mittel zur Behandlung von myelodysplastischen Syndromen . SGI-110 ist resistent gegen Modifikationen durch Cytidin-Desaminase, einem gemeinsamen Stoffwechselweg von Decitabin und dessen Deaktivierung[1]. Das Molekulargewicht von SGI-110 und Decitabin beträgt 580 Da bzw. 228 Da. Daher beträgt die molare Äquivalentdosis von 1 mg Decitabin etwa 2,5 mg SGI-110. Die Aktivität von SGI-110 wurde mit den gleichen präklinischen pharmakodynamischen Assays nachgewiesen, die zum Nachweis der Wirksamkeit von Decitabin verwendet wurden, z. B. Reexpression von p15, p16 und MLH1 und Induktion von fötalem Hämoglobin, in vivo. In Xenograft-Studien zeigt SGI-110 vielversprechende präklinische Aktivität sowohl bei hämatologischen als auch bei soliden Tumoren.

In-vitro-Beweise deuten darauf hin, dass SGI-110 in Gegenwart von Cytidin-Desaminase eine längere Halbwertszeit als Decitabin hat. Diese vielversprechenden Beobachtungen deuten darauf hin, dass SGI-110 möglicherweise verbesserte pharmazeutische Eigenschaften und biologische Aktivitäten aufweist, die den derzeitigen klinischen Nutzen von Decitabin erweitern könnten. Es hat sich gezeigt, dass SGI-110 von Mäusen besser vertragen wird als Decitabin und in vivo bei der Induktion der p16-Expression, der Verringerung der DNA-Methylierung in der p16-Promotorregion und der Verzögerung des Wachstums des menschlichen EJ6-Blasenkrebstumors in athymischen Mäusen ebenso wirksam ist[2].

SGI-110 wurde für die subkutane Verabreichung entwickelt. SGI-110 ist sowohl in vitro als auch in vivo in einer Vielzahl von Tumorzellen und murinen Xenotransplantatmodellen pharmakologisch aktiv, wenn es subkutan verabreicht wird. Die subkutane Behandlung wird bei murinen Xenotransplantaten gut vertragen. Bei subkutaner Verabreichung an nichtmenschliche Primaten setzt SGI-110 Decitabin im Vergleich zu anderen Spezies langsam frei, wodurch die Wirkung möglicherweise über längere Zeiträume verlängert wird. SGI-110 wurde als nichtwässrige Formulierung entwickelt, um die Stabilität der Formulierung zu gewährleisten.

SGI-110 wurde in einer ersten Einzelwirkstoffstudie am Menschen untersucht (SGI-110-01).5 Bei dieser Studie handelte es sich um eine multizentrische Phase-1/2-Dosiseskalationsstudie mit zwei subkutanen Regimen von SGI-110 bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit mittlerem oder hohem Risiko oder akuter myeloischer Leukämie (AML). Diese Studie bestand aus zwei Teilen, einem Dosiseskalationssegment und einem Dosisexpansionssegment. Die Studie bewertete die biologische Aktivität, vorläufige Sicherheit und Wirksamkeit von SGI-110 mit zwei Dosierungsplänen bei Patienten mit MDS mit mittlerem bis hohem Risiko oder rezidivierter oder refraktärer AML, während das Dosiserweiterungssegment die Sicherheit und Wirksamkeit bei der empfohlenen Dosis weiter bewertete. Die Studie basierte auf einem 3 + 3-Design innerhalb jedes Regimes. Geeignete Probanden wurden randomisiert und erhielten 1 von 2 Dosierungsschemata von SGI-110 mit den folgenden Anfangsdosen: Schema 1: 3 mg/m2/Tag subkutan an den Tagen 1-5 einer 28-tägigen Kur, Schema 2: 6 mg/m2 subkutan wöchentlich x 3 an den Tagen 1, 8, 15 einer 28-tägigen Kur. Die minimale Dosis zum Erreichen der maximalen biologischen Aktivität oder biologisch wirksamen Dosis (BED) für das tägliche Regime wurde bei 60 mg/m2 täglich an den Tagen 1-5 erreicht.

Studienkrankheit: MPN

Philadelphia-Chromosom-negative myeloproliferative Neoplasmen (PHN-MPN) umfassen eine Gruppe von myeloischen Neoplasmen mit unterschiedlichen klinischen, morphologischen und Labormerkmalen und einem breiten Überlebensspektrum. Gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2008 umfassen die MDS/MPN-Überlappungssyndrome chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML), atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) und myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasie, die nicht klassifizierbar ist (MDS/MPN- U). In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Studie des MD Anderson Cancer Center betrug die mediane Überlebenszeit von Patienten mit einer nicht klassifizierbaren MDS/MPN-Diagnose 12,4 Monate[3]. Es gibt keine wirksame Therapie für PHN-MPN und dies stellt einen ungedeckten medizinischen Bedarf dar.

Die MDS/MPN-Überlappungssyndrome können ein breites Spektrum hämatologischer und klinischer Manifestationen aufweisen, und einzelne Patienten können eine Kombination von Merkmalen aufweisen, die sowohl für MDS als auch für MPN charakteristisch sind. Während beispielsweise eine transfusionsabhängige Anämie im Allgemeinen vorhanden ist, können andere hämatologische Laboranomalien von Leukopenie bis Leukozytose und von Thrombozytopenie bis Thrombozytose reichen. Anders als bei MDS ist bei Patienten mit PHN-MPN häufig eine signifikante Splenomegalie vorhanden. Außerdem können Patienten eine Konstellation konstitutioneller Befunde aufweisen, darunter Müdigkeit, Gewichtsverlust, Anorexie, Nachtschweiß und andere unangenehme Symptome, die allgemein zu einer eingeschränkten Lebensqualität führen. Obwohl die Verbesserung des Gesamtüberlebens ein kritisches Ziel der Therapie ist, wird eine wirksame Therapie für diese Patientengruppe daher auch Mittel umfassen, die nachweislich so viele der krankheitsbezogenen klinischen Probleme wie möglich verbessern.

Allgemeines Studiendesign

Dies ist eine einarmige, offene Studie mit SGI-110 bei Patienten mit MPN. SGI-110 wird subkutan in einer Dosis von 60 mg/m2 an den Tagen 1-5 verabreicht, die alle 28 Tage wiederholt wird. Die Toxizität wird anhand der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Active Version 4 bewertet. Die Häufigkeit von Toxizitäten pro Organsystem wird anhand deskriptiver Statistiken tabelliert. Alle Patienten, die eine beliebige Menge des Studienmedikaments erhalten, sind auf Toxizität auswertbar.

Screening- und Vorbehandlungskriterien Screening-Verfahren Screening-Verfahren und Tests werden innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Behandlung durchgeführt, mit Ausnahme der Einverständniserklärung, Knochenmarkbiopsie, die innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden kann.

• Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung. Die ICF muss von den Probanden vor der Entnahme von Proben oder der Durchführung studienspezifischer Auswertungen unterschrieben und datiert werden.
• Vollständige Krankengeschichte, einschließlich Demographie (Geburtsdatum, Geschlecht, Rasse). Eine Krankheitsgeschichte, einschließlich des Datums der Erstdiagnose und einer Liste früherer Behandlungen und Reaktionen auf diese Behandlungen, wird ebenfalls aufgezeichnet. Gleichzeitige medizinische Anzeichen und Symptome müssen dokumentiert werden, um Ausgangsbedingungen zu schaffen.
• Notieren Sie Begleitmedikationen.
• Erfassen Sie alle studienverfahrensbedingten UE ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und dann behandlungsbedingte UE nach Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments (Kurs 1, Tag 1) bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Eignungsbestätigung des Ermittlers. Führen Sie alle erforderlichen Verfahren und Bewertungen durch, um zu dokumentieren, dass das Thema jedes Zulassungskriterium erfüllt.
• Vollständige körperliche Untersuchung einschließlich Gewicht und Untersuchung
• Zu den Vitalzeichen gehören der systolische/diastolische Ruheblutdruck, die Ruheherzfrequenz, die Ruheatemfrequenz, die Körpertemperatur und die Pulsoximetrie. Beurteilen Sie, nachdem der Proband mindestens drei Minuten lang in der sitzenden Position geruht hat.
• ECOG-Leistungsstatus.
• 12-Kanal-EKG (Rhythmus, atriale Frequenz, ventrikuläre Frequenz, PR-Intervall, QRS-Dauer und QT/QTc (QtcF), Morphologie und allgemeine Interpretation).
• Höhe.
• Probenentnahme für klinische Labortests (Hämatologie, Chemie und Urinanalyse).
• Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest: Nur für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter. Die Ergebnisse müssen negativ sein, damit der Proband für die Aufnahme in die Studie in Frage kommt.

Agentenverwaltung

• SGI-110, verabreicht in einer Dosierung von 60 mg/m2 SC täglich an den Tagen 1–5 eines 28-Tage-Zyklus. Behandlungsverzögerungen sind jedoch gemäß Abschnitt 6.3.1 zulässig. SGI-110 wird durch SC-Injektion vorzugsweise im Bauchbereich verabreicht. Die zu verabreichende Gesamtmenge (in mg) von SGI-110 wird basierend auf der Körperoberfläche (BSA) bestimmt. Bei der Berechnung des BSA sollten die tatsächlichen Größen und Gewichte verwendet werden. Es werden keine Anpassungen an das „ideale“ Körpergewicht vorgenommen. Der institutionelle Standard zur Berechnung der BSA ist akzeptabel. Eine Dosisanpassung sollte für eine Gewichtsänderung von +/- 10 % zu Beginn jedes Zyklus vorgenommen werden. Die Stelle(n) der SGI-110 SC-Injektionen werden auf dem Dosierungs-CRF erfasst. Prüfärzten ist es untersagt, SGI-110 an Probanden zu verabreichen, die nicht ordnungsgemäß in diese Studie aufgenommen wurden, oder an Ärzte oder Wissenschaftler, mit Ausnahme derjenigen, die auf dem Formblatt 1572 der Food and Drug Administration (FDA) als Unterprüfer ausgewiesen sind. Der Prüfarzt muss sicherstellen, dass die Probanden SGI-110 nur von Personal erhalten, das die Verfahren zur Verabreichung des Studienmedikaments vollständig versteht.

Dauer der Therapie

Die Dauer der Therapie hängt vom individuellen Ansprechen, Anzeichen einer Krankheitsprogression und Verträglichkeit ab. Wenn keine Behandlungsverzögerungen aufgrund von Nebenwirkungen auftreten, kann die Behandlung fortgesetzt werden, bis eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Krankheitsprogression zu akuter Leukämie, es sei denn, der Patient erfährt nach Ansicht des leitenden Prüfarztes einen klinischen Nutzen von SGI-110 trotz Labornachweisen für eine Progression zu akuter Leukämie.
• Interkurrente Erkrankung, die eine weitere Verabreichung der Behandlung verhindert,
• Inakzeptable Nebenwirkung(en)
• Der Teilnehmer zeigt eine Unfähigkeit oder Unwilligkeit, das Medikationsschema und/oder die Dokumentationsanforderungen einzuhalten
• Der Teilnehmer beschließt, von der Studie zurückzutreten
• Allgemeine oder spezifische Veränderungen im Zustand des Teilnehmers machen den Teilnehmer nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes für eine weitere Behandlung ungeeignet.

Dauer der Nachverfolgung

Die Teilnehmer werden sechs Monate lang nach dem Ausschluss aus der Studie oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, monatlich nachbeobachtet. Teilnehmer, die wegen inakzeptabler unerwünschter Ereignisse aus der Studie ausgeschlossen wurden, werden bis zur Auflösung oder Stabilisierung des unerwünschten Ereignisses weiterverfolgt. Fallberichtsformulare nach der Studie erfassen Informationen, einschließlich nachfolgender Behandlungen, Ansprechen auf nachfolgende Therapien und Überleben.

Erwartete Toxizitäten

Liste(n) unerwünschter Ereignisse für SGI-110

Die häufigsten UEs, die von den Prüfärzten in Studie SGI-110-01 im Zusammenhang mit dem Medikament vermutet und bisher in der MDS/AML-Population beobachtet wurden, sind: Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Übelkeit, Thrombozytopenie, Anämie und Durchfall. Basierend auf dem Wirkmechanismus des Arzneimittels und seiner aktiven Form Decitabin, Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) und die damit verbundenen Folgen wie Infektionen (z. Lungenentzündung), Sepsis und Blutungen sind die wahrscheinlichsten Risiken für das Medikament. Mukositis wurde ebenfalls berichtet.

Es wurde über Schmerzen und Brennen an der Injektionsstelle berichtet, die mit der Dosis und dem Injektionsvolumen sowie der Injektionsgeschwindigkeit zusammenhängen. Es muss darauf geachtet werden, dass eine intradermale Injektion vermieden wird. Vor der Injektion von SGI-110 werden Eispackungen angelegt und das Medikament wird langsam über 30-60 Sekunden injiziert. Wenn die Ereignisse an der Injektionsstelle trotz langsamer Injektion und Verwendung von Eisbeuteln bei nachfolgenden Injektionen gemeldet werden, kann eine Vorbehandlung mit topischen oder systemischen Analgetika in Betracht gezogen werden.