Studie fáze II SGI-110 u Philadelphia-negativních myeloproliferativních novotvarů

Aktivním metabolitem SGI-110 (2'-deoxy-5-azacytidylyl-(3'→5')-2'-deoxyguanosin sodná sůl), dinukleotid, je decitabin, látka schválená FDA pro léčbu myelodysplastických syndromů . SGI-110 je odolný vůči modifikaci cytidindeaminázou, což je běžná cesta metabolismu a deaktivace decitabinu[1]. Molekulová hmotnost SGI-110 a decitabinu je 580 Da a 228 Da, v daném pořadí. Proto je molární ekvivalentní dávka 1 mg decitabinu přibližně 2,5 mg SGI-110. Aktivita SGI-110 byla demonstrována stejnými preklinickými farmakodynamickými testy, které byly použity k prokázání účinnosti decitabinu, např. reexprese p15, p16 a MLH1 a indukce fetálního hemoglobinu, in vivo. V xenograftových studiích SGI-110 prokazuje slibnou preklinickou aktivitu jak u hematologických, tak u solidních nádorů.

Důkazy in vitro naznačují, že SGI-110 má v přítomnosti cytidindeaminázy delší poločas než decitabin. Tato slibná pozorování naznačují, že SGI-110 může mít zlepšené farmaceutické vlastnosti a biologické aktivity, které by mohly rozšířit současné klinické využití decitabinu. Ukázalo se, že SGI-110 je u myší lépe tolerován než decitabin a je stejně účinný in vivo při indukci exprese p16, snížení methylace DNA v oblasti promotoru p16 a zpomalení růstu nádoru lidského močového měchýře EJ6 u athymických myší[2].

SGI-110 byl vyvinut pro subkutánní podávání. SGI-110 je farmakologicky aktivní jak in vitro, tak in vivo v různých modelech nádorových buněk a myších xenoimplantátů, když je podáván subkutánně. Léčba je u myších xenoimplantátů dobře tolerována subkutánní cestou. Při subkutánním podání primátům kromě člověka uvolňuje SGI-110 decitabin pomalu ve srovnání s jinými druhy, což pravděpodobně prodlužuje účinek na delší období. SGI-110 byl vyvinut jako nevodná formulace pro zajištění stability formulace.

SGI-110 byl studován v první studii s jedním agentem u člověka (SGI-110-01).5 Tato studie byla multicentrickou studií fáze 1/2 s eskalací dávky dvou subkutánních režimů SGI-110 u subjektů se středním nebo vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem (MDS) nebo akutní myeloidní leukémií (AML). Tato studie měla dvě části, segment s eskalací dávky a segment s expanzí dávky. Studie hodnotila biologickou aktivitu, předběžnou bezpečnost a účinnost SGI-110 se dvěma dávkovacími schématy u pacientů se středním až vysokým rizikem MDS nebo s relabující nebo refrakterní AML, zatímco segment expanze dávky dále hodnotil bezpečnost a účinnost při doporučené dávce. Studie byla založena na designu 3 + 3 v každém režimu. Vhodní jedinci byli randomizováni tak, aby dostávali 1 ze 2 dávkovacích režimů SGI-110 s následujícími počátečními dávkami: Režim 1: 3 mg/m2/den subkutánně ve dnech 1-5 28denní kúry, Režim 2: 6 mg/m2 subkutánně 3x týdně 1., 8., 15. den 28denního kurzu. Minimální dávka dosahující maximální biologické aktivity nebo biologicky účinná dávka (BED) pro denní režim byla dosažena při 60 mg/m2 denně ve dnech 1-5.

Studované onemocnění: MPN

Myeloproliferativní novotvary s negativním chromozomem Philadelphia (PHN-MPN) zahrnují skupinu myeloidních novotvarů s různými klinickými, morfologickými a laboratorními rysy a širokým rozsahem přežití. Podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2008 zahrnují překryvné syndromy MDS/MPN chronickou myelomonocytární leukémii (CMML), atypickou chronickou myeloidní leukémii (aCML), juvenilní myelomonocytární leukémii (JMML) a myelodysplastický/myeloproliferativní novotvar (MDSNMP neklasifikovatelný U). V nedávné retrospektivní studii z MD Anderson Cancer Center byl medián přežití pacientů s neklasifikovatelnou diagnózou MDS/MPN 12,4 měsíce[3]. Pro PHN-MPN neexistuje účinná léčba, což představuje nesplněnou lékařskou potřebu.

Překryvné syndromy MDS/MPN se mohou projevovat širokou škálou hematologických a klinických projevů a jednotliví pacienti mohou vykazovat kombinaci znaků charakteristických pro MDS i MPN. Například, zatímco je obecně přítomna anémie závislá na transfuzi, jiné hematologické laboratorní abnormality se mohou pohybovat od leukopenie po leukocytózu a od trombocytopenie po trombocytózu. Na rozdíl od MDS je u pacientů s PHN-MPN často přítomna významná splenomegalie. Pacienti mohou mít také konstelaci konstitučních nálezů, včetně únavy, hubnutí, anorexie, nočního pocení a dalších nepříjemných příznaků, které obecně vedou ke špatné kvalitě života. I když je tedy zlepšení celkového přežití kritickým cílem terapie, účinná terapie pro tuto skupinu pacientů bude zahrnovat také látky, u kterých lze prokázat, že zlepšují co nejvíce klinických problémů souvisejících s onemocněním.

Celkový design studie

Toto je jednoramenná, otevřená studie SGI-110 u pacientů s MPN. SGI-110 se bude podávat subkutánně v dávce 60 mg/m2 ve dnech 1-5, opakovaně každých 28 dní. Toxicita bude vyhodnocena pomocí NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Active Version 4. Četnost toxicit na orgánový systém bude uvedena do tabulky pomocí deskriptivních statistik. Všichni pacienti, kteří dostanou jakékoli množství studovaného léčiva, budou hodnotitelní z hlediska toxicity.

Screeningová a předléčebná kritéria Screeningové postupy Screeningové postupy a testy budou provedeny do 14 dnů před podáním léčby s výjimkou informovaného souhlasu, biopsie kostní dřeně, kterou lze provést do 28 dnů od první dávky studovaného léku.

• Poskytnutí písemného informovaného souhlasu. Před odběrem jakýchkoli vzorků nebo provedením jakéhokoli hodnocení specifického pro studii musí subjekt podepsat a datovat ICF.
• Kompletní anamnéza včetně demografických údajů (datum narození, pohlaví, rasa). Rovněž bude zaznamenána anamnéza onemocnění, včetně data počáteční diagnózy a seznamu předchozích léčebných postupů a reakcí na tyto léčby. Současné zdravotní příznaky musí být zdokumentovány, aby bylo možné stanovit základní stav.
• Zaznamenejte souběžné léky.
• Zaznamenejte všechny AE související se studiem od doby informovaného souhlasu a poté AE související s léčbou po zahájení podávání studovaného léčiva (kurz 1, den 1) do 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
• Potvrzení vyšetřovatele o způsobilosti. Proveďte všechny nezbytné postupy a hodnocení, abyste zdokumentovali, že subjekt splňuje všechna kritéria způsobilosti.
• Kompletní fyzické vyšetření včetně váhy a vyšetření
• Vitální funkce zahrnují klidový systolický/diastolický krevní tlak, klidovou srdeční frekvenci, klidovou frekvenci dýchání, tělesnou teplotu a pulzní oxymetrii. Vyhodnoťte poté, co subjekt odpočíval v sedě po dobu alespoň tří minut.
• Stav výkonu ECOG.
• 12svodové EKG (rytmus, síňová frekvence, komorová frekvence, PR interval, trvání QRS a QT/QTc (QtcF), morfologie a celková interpretace).
• Výška.
• Odběr vzorků pro klinické laboratorní testy (hematologie, chemie a analýza moči).
• Těhotenský test v séru nebo moči: pouze pro ženy ve fertilním věku. Aby byl subjekt způsobilý k zápisu do studie, musí být výsledky negativní.

Správa agentů

• SGI-110 podávaný v dávce 60 mg/m2 SC denně ve dnech 1-5 28denního cyklu. Podle oddílu 6.3.1 jsou však povoleny odklady léčby SGI-110 se podává sc injekcí přednostně do břišní oblasti. Celkové množství (v mg) SGI-110, které má být podáváno, bude určeno na základě tělesného povrchu (BSA). Při výpočtu BSA by měly být použity skutečné výšky a hmotnosti. Nedojde k žádným úpravám „ideální“ tělesné hmotnosti. Institucionální standard pro výpočet BSA je přijatelný. Úprava dávky by měla být provedena pro +/- 10% změnu hmotnosti na začátku každého cyklu. Místo (místa) injekcí SGI-110 SC bude zachyceno na dávkovacím CRF. Vyšetřovatelé mají zakázáno dodávat SGI-110 jakýmkoli subjektům, které nejsou řádně zapsány do této studie, ani lékařům či vědcům s výjimkou těch, kteří jsou označeni jako dílčí výzkumníci na formuláři 1572 Food and Drug Administration (FDA). Zkoušející musí zajistit, aby subjekty dostávaly SGI-110 pouze od personálu, který plně rozumí postupům pro podávání studijní léčby.

Doba trvání terapie

Délka léčby bude záviset na individuální odpovědi, důkazech progrese onemocnění a toleranci. Pokud nedojde k odložení léčby z důvodu nežádoucích účinků, může léčba pokračovat, dokud nebude platit jedno z následujících kritérií:

• Progrese onemocnění do akutní leukémie, pokud podle názoru hlavního zkoušejícího subjekt nezažívá klinický prospěch z SGI-110 navzdory laboratorním důkazům progrese do akutní leukémie.
• Interkurentní onemocnění, které brání dalšímu podávání léčby,
• Nepřijatelné nežádoucí účinky
• Účastník prokáže neschopnost nebo neochotu dodržovat léčebný režim a/nebo požadavky na dokumentaci
• Účastník se rozhodne ze studie odstoupit
• Obecné nebo specifické změny ve stavu účastníka činí účastníka nepřijatelným pro další léčbu podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.

Délka sledování

Účastníci budou sledováni měsíčně po dobu šesti měsíců po vyřazení ze studie nebo až do smrti, podle toho, co nastane dříve. Účastníci vyloučení ze studie kvůli nepřijatelným nežádoucím příhodám budou sledováni až do vyřešení nebo stabilizace nežádoucí příhody. Formuláře kazuistiky po studii budou obsahovat informace včetně následné léčby, reakce na následnou terapii a přežití.

Předpokládaná toxicita

Seznam(y) nežádoucích účinků pro SGI-110

Nejběžnější AE, u kterých výzkumníci ve studii SGI-110-01 podezřívali, že souvisejí s lékem a které byly dosud pozorovány v populaci MDS/AML, jsou: bolest v místě vpichu, únava, nauzea, trombocytopenie, anémie a průjem. Na základě mechanismu účinku léčiva a jeho aktivní formy decitabinu, myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie) a souvisejících následků, jako je infekce (např. pneumonie), sepse a krvácení jsou nejpravděpodobnějšími riziky léku. Byla hlášena i mukositida.

Byla hlášena bolest a pálení v místě vpichu, které souvisí s dávkou a objemem injekce a také s rychlostí injekce. Je třeba dbát na to, aby nedošlo k intradermální injekci. Před injekcí SGI-110 budou aplikovány ledové sáčky a léčivo bude vstřikováno pomalu, během 30-60 sekund. Pokud jsou události v místě vpichu hlášeny při následujících injekcích i přes pomalou injekci a použití ledových obkladů, lze zvážit předběžnou léčbu topickými nebo systémovými analgetiky.