フィラデルフィア陰性骨髄増殖性腫瘍におけるSGI-110の第II相試験

ジヌクレオチドである SGI-110 (2'-デオキシ-5-アザシチジリル-(3'→5')-2'-デオキシグアノシン ナトリウム塩) の活性代謝物は、FDA 承認の骨髄異形成症候群の治療薬であるデシタビンです。 . SGI-110 は、デシタビンの代謝と不活性化の一般的な経路であるシチジン デアミナーゼによる修飾に対して耐性があります [1]。 SGI-110 とデシタビンの分子量は、それぞれ 580 Da と 228 Da です。 したがって、デシタビン 1 mg のモル当量は、約 2.5 mg の SGI-110 です。 SGI-110 の活性は、in vivo での p15、p16、および MLH1 の再発現や胎児ヘモグロビンの誘導など、デシタビンの有効性を実証するために使用されたのと同じ前臨床薬力学アッセイで実証されました。 異種移植研究では、SGI-110 は血液腫瘍と固形腫瘍の両方で有望な前臨床活性を示しています。

インビトロの証拠は、SGI-110 がシチジンデアミナーゼの存在下でデシタビンよりも長い半減期を有することを示唆しています。 これらの有望な観察結果は、SGI-110 がデシタビンの現在の臨床的有用性を拡張する可能性のある薬学的特性と生物学的活性を改善した可能性があることを示唆しています。 SGI-110 はデシタビンよりもマウスでの耐性が高いことが示されており、p16 発現の誘導、p16 プロモーター領域での DNA メチル化の減少、無胸腺マウスの EJ6 ヒト膀胱癌腫瘍の増殖の遅延において in vivo で同様に効果的です [2]。

SGI-110は皮下投与用に開発されました。 SGI-110 は、皮下投与した場合、さまざまな腫瘍細胞およびマウス異種移植モデルにおいて、in vitro および in vivo の両方で薬理学的に活性です。 治療は、マウス異種移植片の皮下経路を介して十分に許容されます。 ヒト以外の霊長類に皮下投与すると、SGI-110 は他の種に比べてゆっくりとデシタビンを放出するため、効果が長期間にわたって持続する可能性があります。 SGI-110は、製剤の安定性を確保するために非水性製剤として開発されました。

SGI-110 は、ヒトを対象とした単剤試験 (SGI-110-01) で研究されています。 この試験は、中間または高リスクの骨髄異形成症候群（MDS）または急性骨髄性白血病（AML）の被験者を対象とした、SGI-110 の 2 つの皮下レジメンの第 1/2 相、用量漸増、多施設試験でした。 この研究には、用量漸増セグメントと用量拡大セグメントの 2 つの部分がありました。 この試験では、中間から高リスクの MDS または再発または難治性の AML 患者を対象に、2 つの投与スケジュールで SGI-110 の生物学的活性、暫定的な安全性、有効性を評価し、用量拡張セグメントでは、推奨用量での安全性と有効性をさらに評価しました。 この研究は、各レジメン内の 3 + 3 デザインに基づいていました。 適格な被験者は、次の開始用量で SGI-110 の 2 つの投薬計画のうちの 1 つを受けるように無作為化されました。 28日間コースの1日目、8日目、15日目に週1回×3回皮下投与。 1 日目から 5 日目まで、毎日のレジメンで最大の生物学的活性または生物学的有効量 (BED) を達成する最小用量は、毎日 60 mg/m2 に達しました。

研究疾患：MPN

フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍 (PHN-MPN) は、さまざまな臨床的、形態学的、検査上の特徴と幅広い生存期間を持つ骨髄性腫瘍のグループで構成されています。 2008 年の世界保健機関 (WHO) の分類によると、MDS/MPN オーバーラップ症候群には、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、非定型慢性骨髄性白血病 (aCML)、若年性骨髄単球性白血病 (JMML)、分類不能な骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍 (MDS/MPN- U)。 MDアンダーソンがんセンターによる最近のレトロスペクティブ研究では、分類不能なMDS/MPNと診断された患者の生存期間中央値は12.4か月でした[3]。PHN-MPNに対する有効な治療法はなく、これは満たされていない医療ニーズを表しています。

MDS/MPN オーバーラップ症候群は、広範囲の血液学的および臨床的症状を呈する可能性があり、個々の患者は MDS と MPN の両方に特徴的な特徴の組み合わせを示す場合があります。 例えば、輸血依存性貧血が一般的に存在する一方で、白血球減少症から白血球増加症まで、血小板減少症から血小板増加症まで、他の血液学的検査異常が及ぶ可能性があります。 MDS とは異なり、PHN-MPN 患者にはしばしば重大な脾腫が見られます。 また、患者は、疲労、体重減少、食欲不振、寝汗、および一般に生活の質の低下につながるその他の不快な症状を含む一連の体質所見を有する場合があります。 したがって、全生存率を改善することは治療の重要な目標ですが、このグループの患者に対する効果的な治療法には、疾患に関連する臨床的問題を可能な限り改善することが実証されている薬剤も含まれます。

全体的な研究デザイン

これは、MPN 患者における SGI-110 の単群非盲検試験です。 SGI-110 は、1～5 日目に 60 mg/m2 の用量で皮下投与され、28 日ごとに繰り返されます。 毒性は、NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Active Version 4 を使用して評価されます。器官系ごとの毒性の頻度は、記述統計を使用して表にされます。 任意の量の治験薬を投与されたすべての患者は、毒性について評価可能です。

スクリーニングおよび治療前の基準 スクリーニング手順 スクリーニング手順および検査は、治験薬の初回投与から 28 日以内に実施できるインフォームド コンセント、骨髄生検を除いて、治療投与前 14 日以内に実施されます。

• 書面によるインフォームドコンセントの提供。 ICF は、サンプルの収集または研究固有の評価の実施前に、被験者によって署名され、日付が付けられている必要があります。
• 人口統計（生年月日、性別、人種）を含む完全な病歴。 最初の診断日、以前の治療およびこれらの治療に対する反応のリストを含む病歴も記録されます。 ベースライン条件を確立するために、同時に発生する医学的徴候と症状を記録する必要があります。
• 併用薬を記録します。
• インフォームド コンセントの時点から治験手順に関連するすべての AE を記録し、治験薬の投与開始後 (コース 1、1 日目) から治験薬の最終投与後 30 日までの治療に起因する AE を記録します。
• 治験責任医師による適格性の確認。 被験者が各適格基準を満たしていることを文書化するために必要なすべての手順と評価を実行します。
• 体重と検査を含む完全な身体検査
• バイタル サインには、安静時収縮期/拡張期血圧、安静時心拍数、安静時呼吸数、体温、パルスオキシメトリーが含まれます。 被験者が少なくとも 3 分間座位で休んだ後に評価します。
• ECOG パフォーマンス ステータス。
• 12 誘導 ECG (リズム、心房レート、心室レート、PR 間隔、QRS 持続時間、および QT/QTc (QtcF)、形態および全体的な解釈)。
• 身長。
• 臨床検査 (血液学、化学、尿検査) のためのサンプル収集。
• 血清または尿妊娠検査：出産の可能性のある女性のみ。 被験者が研究への登録に適格であるためには、結果が陰性でなければなりません。

エージェント管理

• SGI-110 を 60 mg/m2 の用量レベルで毎日 28 日サイクルの 1 ～ 5 日目に SC 投与。 ただし、セクション 6.3.1 に従って治療の遅延が許容されます。 投与される SGI-110 の総量 (mg) は、体表面積 (BSA) に基づいて決定されます。 BSA の計算では、実際の身長と体重を使用する必要があります。 「理想的な」体重への調整はありません。 BSA を計算するための機関の基準は許容範囲内です。 各サイクルの開始時に、+/- 10% の体重変化に対して用量調整を行う必要があります。SGI-110 SC 注射の部位は、投薬 CRF に記録されます。 治験責任医師は、この治験に適切に登録されていない被験者、または食品医薬品局 (FDA) フォーム 1572 で副治験責任医師として指定された者を除く医師または科学者に SGI-110 を提供することを禁じられています。 治験責任医師は、治験治療の実施手順を完全に理解している担当者からのみ被験者に SGI-110 を投与するようにしなければなりません。

治療期間

治療期間は、個々の反応、疾患の進行の証拠、および耐性によって異なります。 有害事象による治療の遅延がなければ、次の基準のいずれかが適用されるまで治療を続けることができます。

• -治験責任医師の意見では、急性白血病への進行の臨床的証拠にもかかわらず、被験者がSGI-110の臨床的利益を経験していない限り、急性白血病への疾患の進行。
• さらなる治療の実施を妨げる併発疾患、
• 許容できない有害事象
• -参加者は、投薬計画および/または文書化要件を順守できない、または順守したくないことを示しています
• 参加者は研究からの撤退を決定します
• 参加者の状態の一般的または特定の変化により、治療する研究者の意見では、参加者はさらなる治療を受け入れられなくなります。

追跡期間

参加者は、研究から除外されてから6か月間、または死亡するまでのいずれか早い方まで、毎月追跡されます。 容認できない有害事象のために研究から除外された参加者は、有害事象の解消または安定化まで追跡されます。 研究後の症例報告フォームは、その後の治療、その後の治療への反応、および生存を含む情報を収集します。

予想される毒性

SGI-110の有害事象リスト

SGI-110-01 試験で治験責任医師が薬物に関連していると疑い、これまでに MDS/AML 集団で観察された最も一般的な AE は、注射部位の痛み、疲労、吐き気、血小板減少症、貧血、および下痢です。 薬物およびその活性型デシタビンの作用機序に基づいて、骨髄抑制 (好中球減少症、血小板減少症、および貧血) および感染症 (例えば、 肺炎)、敗血症、および出血は、この薬の最も可能性の高いリスクです。 粘膜炎も報告されています。

注射部位の痛みと灼熱感は、注射の用量と量、および注射の速度に関連していることが報告されています。 皮内注射を避けるように注意する必要があります。 SGI-110を注射する前に保冷剤を当て、30～60秒かけてゆっくりと注射します。 注射が遅く、アイスパックを使用しているにもかかわらず、その後の注射で注射部位の事象が報告された場合は、局所または全身鎮痛薬による前治療を考慮することができます。