SGI-110:n vaiheen II tutkimus Philadelphia-negatiivisissa myeloproliferatiivisissa kasvaimissa

SGI-110:n (2'-deoksi-5-atsasytidylyyli-(3'→5')-2'-deoksiguanosiininatriumsuolan), dinukleotidin, aktiivinen metaboliitti on desitabiini, FDA:n hyväksymä aine myelodysplastisten oireyhtymien hoitoon. . SGI-110 on resistentti sytidiinideaminaasilla, joka on yleinen desitabiinin metabolia- ja deaktivaatioreitti[1]. SGI-110:n ja desitabiinin molekyylipaino on vastaavasti 580 Da ja 228 Da. Siksi 1 mg:n desitabiinin molaarinen ekvivalenttiannos on noin 2,5 mg SGI-110:tä. SGI-110:n aktiivisuus osoitettiin samoilla prekliinisillä farmakodynaamisilla määrityksillä, joita käytettiin desitabiinin tehokkuuden osoittamiseen, esim. p15:n, p16:n ja MLH1:n uudelleenilmentyminen ja sikiön hemoglobiinin induktio in vivo. Ksenograftitutkimuksissa SGI-110 osoittaa lupaavaa prekliinistä aktiivisuutta sekä hematologisissa että kiinteissä kasvaimissa.

In vitro -todisteet viittaavat siihen, että SGI-110:llä on pidempi puoliintumisaika kuin desitabiinilla sytidiinideaminaasin läsnä ollessa. Nämä lupaavat havainnot viittaavat siihen, että SGI-110:llä voi olla parempia farmaseuttisia ominaisuuksia ja biologisia aktiivisuuksia, jotka voisivat laajentaa desitabiinin nykyistä kliinistä käyttökelpoisuutta. SGI-110:n on osoitettu siedettävän paremmin hiirissä kuin desitabiinia ja se on yhtä tehokas in vivo indusoimaan p16:n ilmentymistä, vähentämään DNA:n metylaatiota p16-promoottorialueella ja hidastamaan ihmisen EJ6-virtsarakon syövän kasvaimen kasvua kateenkorvaushiirillä [2].

SGI-110 on kehitetty ihonalaiseen antamiseen. SGI-110 on farmakologisesti aktiivinen sekä in vitro että in vivo erilaisissa kasvainsoluissa ja hiiren ksenograftimalleissa, kun sitä annetaan ihon alle. Hiiren ksenografteissa hoito on hyvin siedetty ihonalaisesti. Kun SGI-110:ta annetaan ihon alle kädellisille, se vapauttaa desitabiinia hitaasti muihin lajeihin verrattuna, mikä saattaa pidentää vaikutusta pitkiä aikoja. SGI-110 on kehitetty ei-vesipitoiseksi formulaatioksi formulaation stabiilisuuden varmistamiseksi.

SGI-110:tä on tutkittu ensimmäisellä kerralla ihmisellä yhden aineen tutkimuksessa (SGI-110-01).5 Tämä tutkimus oli vaiheen 1/2, annoksen nostaminen, monikeskustutkimus kahdesta ihonalaisesta SGI-110-hoito-ohjelmasta potilailla, joilla oli keski- tai korkeariskinen myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelooinen leukemia (AML). Tässä tutkimuksessa oli kaksi osaa, annoksen eskalaatiosegmentti ja annoksen laajennussegmentti. Tutkimuksessa arvioitiin SGI-110:n biologista aktiivisuutta, alustavaa turvallisuutta ja tehokkuutta kahdella annosteluohjelmalla keskitason tai suuren riskin MDS-potilaille tai uusiutuneille tai refraktorisille AML-potilaille, kun taas annoksen laajentamissegmentissä arvioitiin edelleen turvallisuutta ja tehoa suositellulla annoksella. Tutkimus perustui 3 + 3 -suunnitelmaan kussakin hoito-ohjelmassa. Sopivat henkilöt satunnaistettiin saamaan 1 kahdesta SGI-110-annostusohjelmasta seuraavilla aloitusannoksilla: Ohjelma 1: 3 mg/m2/vrk ihonalaisesti 28 päivän hoitojakson päivinä 1-5, hoito-ohjelma 2: 6 mg/m2 ihonalaisesti Viikoittain x 3 28 päivän kurssin päivinä 1, 8, 15. Pienin annos, jolla saavutettiin maksimaalinen biologinen aktiivisuus tai biologisesti tehokas annos (BED) päivittäisessä hoito-ohjelmassa, saavutettiin 60 mg/m2 päivässä päivinä 1-5.

Tutkimussairaus: MPN

Philadelphian kromosominegatiiviset myeloproliferatiiviset kasvaimet (PHN-MPN) sisältävät ryhmän myeloidisia kasvaimia, joilla on erilaisia ​​kliinisiä, morfologisia ja laboratoriopiirteitä ja laaja valikoima eloonjäämismahdollisuuksia. Maailman terveysjärjestön (WHO) 2008 luokituksen mukaan päällekkäisiä MDS/MPN-oireyhtymiä ovat krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML), epätyypillinen krooninen myelooinen leukemia (aCML), juveniili myelomonosyyttinen leukemia (JMML) ja myelodysplastinen/myeloproliferatiivinen kasvain, jota ei voida luokitella (MDS/MPN-luokittelematon). U). MD Anderson Cancer Centerin äskettäisessä retrospektiivisessä tutkimuksessa potilaiden, joilla oli luokittelematon MDS/MPN-diagnoosi, eloonjäämisajan mediaani oli 12,4 kuukautta[3]. PHN-MPN:lle ei ole tehokasta hoitoa, ja tämä edustaa täyttämätöntä lääketieteellistä tarvetta.

MDS/MPN-päällekkäisyysoireyhtymillä voi olla monenlaisia ​​hematologisia ja kliinisiä ilmenemismuotoja, ja yksittäisillä potilailla voi olla sekä MDS:lle että MPN:lle tyypillisten piirteiden yhdistelmä. Esimerkiksi, vaikka verensiirrosta riippuvainen anemia on yleensä läsnä, muut hematologiset laboratoriopoikkeavuudet voivat vaihdella leukopeniasta leukosytoosiin ja trombosytopeniasta trombosytoosiin. Toisin kuin MDS-potilailla, PHN-MPN-potilailla esiintyy usein merkittävää splenomegaliaa. Potilailla voi myös olla joukko perustuslaillisia löydöksiä, mukaan lukien väsymys, laihtuminen, anoreksia, yöhikoilu ja muut epämiellyttävät oireet, jotka johtavat yleensä huonoon elämänlaatuun. Näin ollen vaikka kokonaiseloonjäämisen parantaminen on hoidon kriittinen tavoite, tehokas hoito tälle potilasryhmälle sisältää myös aineita, joiden voidaan osoittaa parantavan mahdollisimman monia sairauteen liittyviä kliinisiä ongelmia.

Kokonaistutkimuksen suunnittelu

Tämä on yksihaarainen, avoin SGI-110-tutkimus potilailla, joilla on MPN. SGI-110 annetaan ihonalaisesti annoksella 60 mg/m2 päivinä 1-5, toistetaan joka 28. päivä. Toksisuus arvioidaan käyttämällä NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Active Version 4:tä. Toksisuuksien esiintymistiheys elinjärjestelmäkohtaisesti taulukoidaan käyttämällä kuvaavia tilastoja. Kaikki potilaat, jotka saavat minkä tahansa määrän tutkimuslääkettä, arvioidaan toksisuuden suhteen.

Seulonta- ja hoitoa edeltävät kriteerit Seulontamenettelyt Seulontatoimenpiteet ja testit suoritetaan 14 päivän sisällä ennen hoidon antamista, lukuun ottamatta tietoista suostumusta, luuydinbiopsiaa, joka voidaan tehdä 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

• Kirjallisen tietoisen suostumuksen antaminen. Tutkittavien on allekirjoitettava ja päivättävä ICF ennen näytteenottoa tai tutkimuskohtaisten arvioiden suorittamista.
• Täydellinen sairaushistoria, mukaan lukien väestötiedot (syntymäaika, sukupuoli, rotu). Myös sairaushistoria, mukaan lukien alkuperäisen diagnoosin päivämäärä ja luettelo aiemmista hoidoista ja vasteista näihin hoitoihin, tallennetaan. Samanaikaiset lääketieteelliset merkit ja oireet on dokumentoitava perustilanteen määrittämiseksi.
• Kirjaa muistiin samanaikaiset lääkkeet.
• Kirjaa kaikki tutkimusmenettelyyn liittyvät haittavaikutukset tietoisen suostumuksen antamishetkestä ja sitten hoitoon ilmenevät haittavaikutukset tutkimuslääkkeen annon aloittamisen jälkeen (kurssi 1, päivä 1) 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.
• Tutkijan vahvistus kelpoisuudesta. Suorita kaikki tarvittavat toimenpiteet ja arvioinnit dokumentoidaksesi, että aihe täyttää kaikki kelpoisuuskriteerit.
• Täydellinen fyysinen koe, mukaan lukien paino ja tutkimus
• Tärkeitä merkkejä ovat systolinen/diastolinen lepopaine, leposyke, lepohengitystaajuus, kehon lämpötila ja pulssioksimetria. Arvioi sen jälkeen, kun tutkittava on levännyt istuma-asennossa vähintään kolme minuuttia.
• ECOG-suorituskykytila.
• 12-kytkentäinen EKG (rytmi, eteistaajuus, kammiotaajuus, PR-väli, QRS-kesto ja QT/QTc (QtcF), morfologia ja yleinen tulkinta).
• Korkeus.
• Näytteenotto kliinisiä laboratoriotutkimuksia varten (hematologia, kemia ja virtsaanalyysi).
• Seerumin tai virtsan raskaustesti: vain hedelmällisessä iässä oleville naisille. Tulosten on oltava negatiivisia, jotta koehenkilö voidaan ilmoittautua tutkimukseen.

Agentin hallinto

• SGI-110 annettuna annostasolla 60 mg/m2 SC päivittäin 28 päivän syklin päivinä 1-5. Hoidon viivästykset ovat kuitenkin sallittuja kohdan 6.3.1 mukaan. SGI-110 annetaan SC-injektiona mieluiten vatsan alueelle. Annettavan SGI-110:n kokonaismäärä (mg) määritetään kehon pinta-alan (BSA) perusteella. BSA:ta laskettaessa tulee käyttää todellisia korkeuksia ja painoja. "Ihanteelliseen" ruumiinpainoon ei tehdä säätöjä. Institutionaalinen standardi BSA:n laskemiseksi on hyväksyttävä. Annosta tulee säätää +/- 10 % painon muutoksilla kunkin syklin alussa. SGI-110 SC -injektiokohdat tallennetaan annostelu-CRF:ään. Tutkijat eivät saa toimittaa SGI-110:tä koehenkilöille, joita ei ole asianmukaisesti ilmoittautunut tähän tutkimukseen, tai lääkäreille tai tiedemiehille, paitsi niille, jotka on nimetty osatutkijoiksi Food and Drug Administrationin (FDA) lomakkeella 1572. Tutkijan on varmistettava, että koehenkilöt saavat SGI-110:n vain henkilöiltä, ​​jotka ymmärtävät täysin tutkimushoidon antamismenettelyt.

Hoidon kesto

Hoidon kesto riippuu yksilöllisestä vasteesta, todisteista taudin etenemisestä ja toleranssista. Jos haittatapahtumien vuoksi hoito ei viivästy, hoitoa voidaan jatkaa, kunnes jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

• Sairauden eteneminen akuuttiin leukemiaan, ellei päätutkijan näkemyksen mukaan koehenkilö koe kliinistä hyötyä SGI-110:stä huolimatta laboratoriotodisteista etenemisestä akuuttiin leukemiaan.
• väliaikainen sairaus, joka estää hoidon jatkamisen,
• Ei-hyväksyttävät haittatapahtumat
• Osallistuja osoittaa kyvyttömyytensä tai haluttomuutensa noudattaa lääkitysohjelmaa ja/tai dokumentaatiovaatimuksia
• Osallistuja päättää vetäytyä tutkimuksesta
• Yleiset tai erityiset muutokset osallistujan tilassa tekevät osallistujan hyväksymättömäksi jatkohoitoon hoitavan tutkijan mielestä.

Seurannan kesto

Osallistujia seurataan kuukausittain kuuden kuukauden ajan tutkimuksesta poistamisen jälkeen tai kuolemaan saakka, sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin. Osallistujia, jotka on poistettu tutkimuksesta ei-hyväksyttävien haittatapahtumien vuoksi, seurataan, kunnes haittatapahtuma on ratkennut tai stabiloitunut. Tutkimuksen jälkeiset tapausraporttilomakkeet tallentavat tiedot, mukaan lukien myöhemmät hoidot, vasteen myöhempään hoitoon ja eloonjäämisen.

Odotetut myrkyllisyydet

SGI-110:n haittatapahtumien luettelo(t).

Yleisimmät haittavaikutukset, joiden tutkijat tutkimuksessa SGI-110-01 epäilevät liittyvän lääkkeeseen ja joita on tähän mennessä havaittu MDS/AML-populaatiossa, ovat: pistoskohdan kipu, väsymys, pahoinvointi, trombosytopenia, anemia ja ripuli. Lääkkeen ja sen aktiivisen muodon desitabiinin vaikutusmekanismin perusteella myelosuppressio (neutropenia, trombosytopenia ja anemia) ja siihen liittyvät seuraukset, kuten infektio (esim. keuhkokuume), sepsis ja verenvuoto ovat todennäköisimpiä riskejä lääkkeelle. Mukosiittia on myös raportoitu.

Injektiokohdassa on raportoitu kipua ja polttamista, jotka liittyvät annokseen ja pistoksen tilavuuteen sekä injektion nopeuteen. On varottava intradermaalista injektiota. Jääpakkaukset asetetaan ennen SGI-110:n injektiota ja lääke ruiskutetaan hitaasti, 30-60 sekunnin kuluessa. Jos pistoskohdan tapahtumia ilmoitetaan myöhemmissä injektioissa hitaasta injektiosta ja jääpakkausten käytöstä huolimatta, esihoitoa paikallisilla tai systeemisillä kipulääkkeillä voidaan harkita.