Une étude de phase II du SGI-110 dans les néoplasmes myéloprolifératifs négatifs à Philadelphie

Le métabolite actif du SGI-110 (sel de sodium de 2'-désoxy-5-azacytidylyl-(3'→5')-2'-désoxyguanosine), un dinucléotide, est la décitabine, un agent approuvé par la FDA pour le traitement des syndromes myélodysplasiques. . Le SGI-110 est résistant à la modification par la cytidine désaminase, une voie commune du métabolisme et de la désactivation de la décitabine[1]. Le poids moléculaire du SGI-110 et de la décitabine est respectivement de 580 Da et 228 Da. Par conséquent, la dose molaire équivalente de 1 mg de décitabine est d'environ 2,5 mg de SGI-110. L'activité de SGI-110 a été démontrée avec les mêmes tests pharmacodynamiques précliniques utilisés pour démontrer l'efficacité de la décitabine, par exemple la réexpression de p15, p16 et MLH1 et l'induction de l'hémoglobine fœtale, in vivo. Dans les études de xénogreffe, le SGI-110 démontre une activité préclinique prometteuse dans les tumeurs hématologiques et solides.

Des preuves in vitro suggèrent que le SGI-110 a une demi-vie plus longue que la décitabine en présence de cytidine désaminase. Ces observations prometteuses suggèrent que le SGI-110 pourrait avoir des propriétés pharmaceutiques et des activités biologiques améliorées qui pourraient étendre l'utilité clinique actuelle de la décitabine. Le SGI-110 s'est avéré mieux toléré chez la souris que la décitabine et est aussi efficace in vivo pour induire l'expression de p16, réduire la méthylation de l'ADN au niveau de la région promotrice de p16 et retarder la croissance des tumeurs cancéreuses de la vessie humaine EJ6 chez les souris athymiques [2].

Le SGI-110 a été développé pour une administration sous-cutanée. Le SGI-110 est pharmacologiquement actif à la fois in vitro et in vivo dans une variété de cellules tumorales et de modèles de xénogreffes murins lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée. Le traitement est bien toléré par voie sous-cutanée dans les xénogreffes murines. Lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée à des primates non humains, le SGI-110 libère lentement de la décitabine par rapport à d'autres espèces, prolongeant éventuellement l'effet sur de plus longues périodes. Le SGI-110 a été développé sous forme de formulation non aqueuse pour assurer la stabilité de la formulation.

Le SGI-110 a été étudié dans une première étude sur un agent unique chez l'homme (SGI-110-01).5 Cette étude était une étude multicentrique de phase 1/2, à dose croissante, portant sur deux régimes sous-cutanés de SGI-110 chez des sujets atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) à risque intermédiaire ou élevé ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM). Cette étude comportait deux parties, un segment d'escalade de dose et un segment d'expansion de dose. L'étude a évalué l'activité biologique, l'innocuité préliminaire et l'efficacité du SGI-110 avec deux schémas posologiques chez les sujets atteints de SMD à risque intermédiaire à élevé ou chez les sujets atteints de LAM en rechute ou réfractaire, tandis que le segment d'expansion de la dose évaluait davantage l'innocuité et l'efficacité à la dose recommandée. L'étude était basée sur une conception 3 + 3 au sein de chaque régime. Les sujets éligibles ont été randomisés pour recevoir 1 des 2 schémas posologiques de SGI-110 avec les doses initiales suivantes : Schéma 1 : 3 mg/m2/jour par voie sous-cutanée les jours 1 à 5 d'une cure de 28 jours, Schéma 2 : 6 mg/m2 par voie sous-cutanée Hebdomadaire x 3 les jours 1, 8, 15 d'un cours de 28 jours. La dose minimale atteignant l'activité biologique maximale ou la dose biologiquement efficace (BED) pour le régime quotidien a été atteinte à 60 mg/m2 par jour les jours 1 à 5.

Maladie à l'étude : MPN

Les néoplasmes myéloprolifératifs à chromosome Philadelphie négatif (PHN-MPN) comprennent un groupe de néoplasmes myéloïdes avec des caractéristiques cliniques, morphologiques et de laboratoire variables et un large éventail de survie. Selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2008, les syndromes de chevauchement MDS/MPN comprennent la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML), la leucémie myéloïde chronique atypique (aCML), la leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML) et le néoplasme myélodysplasique/myéloprolifératif inclassable (MDS/MPN- U). Dans une récente étude rétrospective du MD Anderson Cancer Center, la survie médiane des patients ayant reçu un diagnostic de SMD/SMP inclassable était de 12,4 mois[3]. Il n'existe aucun traitement efficace pour le PHN-MPN et cela représente un besoin médical non satisfait.

Les syndromes de chevauchement MDS/MPN peuvent présenter un large éventail de manifestations hématologiques et cliniques et les patients individuels peuvent présenter une combinaison de caractéristiques caractéristiques à la fois du MDS et du MPN. Par exemple, alors que l'anémie dépendante des transfusions est généralement présente, d'autres anomalies de laboratoire hématologiques peuvent aller de la leucopénie à la leucocytose et de la thrombocytopénie à la thrombocytose. Contrairement au SMD, une splénomégalie importante est souvent présente chez les patients atteints de PHN-MPN. En outre, les patients peuvent avoir une constellation de signes constitutionnels, y compris la fatigue, la perte de poids, l'anorexie, les sueurs nocturnes et d'autres symptômes désagréables qui conduisent généralement à une mauvaise qualité de vie. Ainsi, bien que l'amélioration de la survie globale soit un objectif essentiel de la thérapie, une thérapie efficace pour ce groupe de patients comprendra également des agents dont il peut être démontré qu'ils améliorent autant de problèmes cliniques liés à la maladie que possible.

Conception globale de l'étude

Il s'agit d'une étude ouverte à un seul bras sur le SGI-110 chez des patients atteints de NMP. Le SGI-110 sera administré par voie sous-cutanée à une dose de 60 mg/m2 les jours 1 à 5, répété tous les 28 jours. La toxicité sera évaluée à l'aide des critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables, version active 4. La fréquence des toxicités par système d'organe sera tabulée à l'aide de statistiques descriptives. Tous les patients qui reçoivent n'importe quelle quantité du médicament à l'étude seront évaluables pour la toxicité.

Critères de dépistage et de prétraitement Procédures de dépistage Les procédures et les tests de dépistage seront effectués dans les 14 jours précédant l'administration du traitement, à l'exception du consentement éclairé, la biopsie de la moelle osseuse qui peut être effectuée dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.

• Fourniture d'un consentement éclairé écrit. L'ICF doit être signé et daté par les sujets avant la collecte de tout échantillon ou la réalisation de toute évaluation spécifique à l'étude.
• Antécédents médicaux complets, y compris les données démographiques (date de naissance, sexe, race). Un historique de la maladie, y compris la date du diagnostic initial et la liste des traitements antérieurs et des réponses à ces traitements, sera également enregistré. Les signes et symptômes médicaux concomitants doivent être documentés pour établir les conditions de base.
• Enregistrez les médicaments concomitants.
• Enregistrez tous les EI liés à la procédure d'étude à partir du moment du consentement éclairé, puis les EI liés au traitement après le début de l'administration du médicament à l'étude (cours 1, jour 1) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Confirmation d'admissibilité par l'enquêteur. Effectuez toutes les procédures et évaluations nécessaires pour documenter que le sujet répond à chaque critère d'éligibilité.
• Examen physique complet incluant le poids et l'examen
• Les signes vitaux comprennent la pression artérielle systolique/diastolique au repos, la fréquence cardiaque au repos, la fréquence respiratoire au repos, la température corporelle et l'oxymétrie de pouls. Évaluer après que le sujet se soit reposé en position assise pendant au moins trois minutes.
• Statut de performance ECOG.
• ECG 12 dérivations (rythme, fréquence auriculaire, fréquence ventriculaire, intervalle PR, durée QRS et QT/QTc (QtcF), morphologie et interprétation globale).
• Hauteur.
• Prélèvement d'échantillons pour les tests de laboratoire clinique (hématologie, chimie et analyse d'urine).
• Test de grossesse sérique ou urinaire : réservé aux sujets féminins en âge de procréer. Les résultats doivent être négatifs pour que le sujet soit éligible à l'inscription à l'étude.

Administration des agents

• SGI-110 administré à une dose de 60 mg/m2 SC par jour les jours 1 à 5 d'un cycle de 28 jours. Cependant, des retards de traitement sont autorisés conformément à la section 6.3.1. Le SGI-110 est administré par injection SC, de préférence dans la région abdominale. La quantité totale (en mg) de SGI-110 à administrer sera déterminée en fonction de la surface corporelle (BSA). Lors du calcul de la BSA, les tailles et poids réels doivent être utilisés. Il n'y aura aucun ajustement au poids corporel "idéal". La norme institutionnelle pour le calcul de la BSA est acceptable. Un ajustement de la dose doit être effectué pour un changement de poids de +/- 10 % au début de chaque cycle. Le ou les sites d'injections de SGI-110 SC seront capturés sur le CRF de dosage. Il est interdit aux enquêteurs de fournir le SGI-110 à des sujets qui ne sont pas correctement inscrits à cette étude ou à des médecins ou des scientifiques, à l'exception de ceux désignés comme sous-enquêteurs sur le formulaire 1572 de la Food and Drug Administration (FDA). L'investigateur doit s'assurer que les sujets reçoivent le SGI-110 uniquement par du personnel qui comprend parfaitement les procédures d'administration du traitement à l'étude.

Durée de la thérapie

La durée du traitement dépendra de la réponse individuelle, des signes de progression de la maladie et de la tolérance. En l'absence de retards de traitement dus à des événements indésirables, le traitement peut se poursuivre jusqu'à ce que l'un des critères suivants s'applique :

• Progression de la maladie vers la leucémie aiguë à moins que, de l'avis de l'investigateur principal, le sujet présente un bénéfice clinique du SGI-110 malgré les preuves de laboratoire de la progression vers la leucémie aiguë.
• Maladie intercurrente qui empêche la poursuite de l'administration du traitement,
• Événement(s) indésirable(s) inacceptable(s)
• Le participant démontre une incapacité ou une réticence à se conformer au régime médicamenteux et/ou aux exigences de documentation
• Le participant décide de se retirer de l'étude
• Des changements généraux ou spécifiques dans l'état du participant rendent le participant inacceptable pour un traitement ultérieur de l'avis de l'investigateur traitant.

Durée du suivi

Les participants seront suivis mensuellement pendant six mois après le retrait de l'étude ou jusqu'au décès, selon la première éventualité. Les participants retirés de l'étude pour des événements indésirables inacceptables seront suivis jusqu'à la résolution ou la stabilisation de l'événement indésirable. Les formulaires de rapport de cas post-étude saisiront des informations, y compris les traitements ultérieurs, la réponse au traitement ultérieur et la survie.

Toxicités prévues

Liste(s) des événements indésirables pour SGI-110

Les EI les plus courants soupçonnés par les investigateurs de l'étude SGI-110-01 d'être liés au médicament et observés à ce jour dans la population SMD/LAM sont : douleur au site d'injection, fatigue, nausées, thrombocytopénie, anémie et diarrhée. Sur la base du mécanisme d'action du médicament et de sa forme active, la décitabine, la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) et les conséquences associées telles que l'infection (par ex. pneumonie), la septicémie et les saignements sont les risques les plus probables pour le médicament. Des mucites ont également été rapportées.

Des douleurs et des brûlures au site d'injection ont été signalées, qui sont liées à la dose et au volume d'injection ainsi qu'à la vitesse d'injection. Des précautions doivent être prises pour éviter l'injection intradermique. Des packs de glace seront appliqués avant l'injection de SGI-110 et le médicament sera injecté lentement, en 30 à 60 secondes. Si les événements au site d'injection sont signalés lors des injections suivantes malgré une injection lente et l'utilisation de blocs de glace, un prétraitement avec des analgésiques topiques ou systémiques peut être envisagé.