Uno studio di fase II di SGI-110 nelle neoplasie mieloproliferative Philadelphia-negative

Il metabolita attivo di SGI-110 (2'-deossi-5-azacitidilil-(3'→5')-2'-deossiguanosina sale sodico), un dinucleotide, è la decitabina, un agente approvato dalla FDA per il trattamento delle sindromi mielodisplastiche . SGI-110 è resistente alla modifica da parte della citidina deaminasi, una via comune del metabolismo e della disattivazione della decitabina[1]. Il peso molecolare di SGI-110 e decitabina è rispettivamente di 580 Da e 228 Da. Pertanto, la dose molare equivalente di 1 mg di decitabina è di circa 2,5 mg di SGI-110. L'attività di SGI-110 è stata dimostrata con gli stessi test farmacodinamici preclinici utilizzati per dimostrare l'efficacia della decitabina, ad esempio la riespressione di p15, p16 e MLH1 e l'induzione dell'emoglobina fetale, in vivo. Negli studi sugli xenotrapianti, SGI-110 dimostra una promettente attività preclinica nei tumori sia ematologici che solidi.

L'evidenza in vitro suggerisce che SGI-110 ha un'emivita più lunga della decitabina in presenza di citidina deaminasi. Queste promettenti osservazioni suggeriscono che l'SGI-110 potrebbe avere migliori proprietà farmaceutiche e attività biologiche che potrebbero estendere l'attuale utilità clinica della decitabina. SGI-110 ha dimostrato di essere meglio tollerato nei topi rispetto alla decitabina ed è altrettanto efficace in vivo nell'indurre l'espressione di p16, riducendo la metilazione del DNA nella regione del promotore di p16 e ritardando la crescita del tumore della vescica umana EJ6 nei topi atimici[2].

SGI-110 è stato sviluppato per la somministrazione sottocutanea. SGI-110 è farmacologicamente attivo sia in vitro che in vivo in una varietà di cellule tumorali e modelli di xenotrapianto murino quando somministrato per via sottocutanea. Il trattamento è ben tollerato per via sottocutanea negli xenotrapianti murini. Quando somministrato per via sottocutanea a primati non umani, SGI-110 rilascia decitabina lentamente rispetto ad altre specie, possibilmente prolungando l'effetto per periodi più lunghi. SGI-110 è stato sviluppato come formulazione non acquosa per garantire la stabilità della formulazione.

L'SGI-110 è stato studiato in un primo studio sull'uomo con singolo agente (SGI-110-01).5 Questo studio era uno studio multicentrico di Fase 1/2, dose escalation, di due regimi sottocutanei di SGI-110 in soggetti con sindromi mielodisplastiche (MDS) a rischio intermedio o alto o leucemia mieloide acuta (AML). Questo studio ha avuto due parti, un segmento di escalation della dose e un segmento di espansione della dose. Lo studio ha valutato l'attività biologica, la sicurezza preliminare e l'efficacia di SGI-110 con due schemi di dosaggio in MDS a rischio da intermedio ad alto o soggetti con LMA recidivante o refrattaria, mentre il Dose Expansion Segment ha valutato ulteriormente la sicurezza e l'efficacia alla dose raccomandata. Lo studio era basato su un disegno 3 + 3 all'interno di ciascun regime. I soggetti idonei sono stati randomizzati a ricevere 1 dei 2 regimi di dosaggio di SGI-110 con le seguenti dosi iniziali: Regime 1: 3 mg/m2/die per via sottocutanea nei giorni 1-5 di un corso di 28 giorni, Regime 2: 6 mg/m2 per via sottocutanea Ogni settimana x 3 nei giorni 1, 8, 15 di un ciclo di 28 giorni. La dose minima che raggiunge la massima attività biologica o la dose biologicamente efficace (BED) per il regime giornaliero è stata raggiunta a 60 mg/m2 al giorno nei giorni 1-5.

Malattia studiata: MPN

Le neoplasie mieloproliferative negative al cromosoma Philadelphia (PHN-MPN) comprendono un gruppo di neoplasie mieloidi con diverse caratteristiche cliniche, morfologiche e di laboratorio e un'ampia gamma di sopravvivenza. Secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2008, le sindromi di sovrapposizione MDS/MPN includono la leucemia mielomonocitica cronica (CMML), la leucemia mieloide cronica atipica (aCML), la leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) e la neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa non classificabile (MDS/MPN- U). In un recente studio retrospettivo dell'MD Anderson Cancer Center, la sopravvivenza mediana dei pazienti con diagnosi di MDS/MPN non classificabile era di 12,4 mesi[3]. Non esiste una terapia efficace per PHN-MPN e ciò rappresenta un'esigenza medica insoddisfatta.

Le sindromi da sovrapposizione MDS/MPN possono presentarsi con un'ampia gamma di manifestazioni ematologiche e cliniche e i singoli pazienti possono presentare una combinazione di caratteristiche caratteristiche sia di MDS che di MPN. Ad esempio, mentre l'anemia trasfusione-dipendente è generalmente presente, altre anomalie ematologiche di laboratorio possono variare dalla leucopenia alla leucocitosi e dalla trombocitopenia alla trombocitosi. A differenza della sindrome mielodisplastica, nei pazienti con PHN-MPN è spesso presente una splenomegalia significativa. Inoltre, i pazienti possono avere una costellazione di reperti costituzionali, tra cui affaticamento, perdita di peso, anoressia, sudorazione notturna e altri sintomi spiacevoli che portano generalmente a una scarsa qualità della vita. Pertanto, mentre il miglioramento della sopravvivenza globale è un obiettivo fondamentale della terapia, una terapia efficace per questo gruppo di pazienti includerà anche agenti che possono dimostrare di migliorare il maggior numero possibile di problemi clinici correlati alla malattia.

Disegno generale dello studio

Questo è uno studio in aperto a braccio singolo su SGI-110 in pazienti con MPN. SGI-110 sarà somministrato per via sottocutanea alla dose di 60 mg/m2 nei giorni 1-5, ripetuto ogni 28 giorni. La tossicità sarà valutata utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events Active Version 4 dell'NCI. La frequenza delle tossicità per sistema di organi sarà tabulata utilizzando statistiche descrittive. Tutti i pazienti che ricevono qualsiasi quantità del farmaco in studio saranno valutati per la tossicità.

Criteri di screening e pre-trattamento Procedure di screening Le procedure e i test di screening verranno eseguiti entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento ad eccezione del consenso informato, biopsia del midollo osseo che può essere eseguita entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.

• Fornitura di consenso informato scritto. L'ICF deve essere firmato e datato dai soggetti prima della raccolta di qualsiasi campione o dell'esecuzione di qualsiasi valutazione specifica dello studio.
• Anamnesi completa, compresi i dati demografici (data di nascita, sesso, razza). Verrà inoltre registrata una storia della malattia, compresa la data della diagnosi iniziale e l'elenco dei trattamenti precedenti e delle risposte a questi trattamenti. Segni e sintomi medici concomitanti devono essere documentati per stabilire le condizioni di base.
• Registrare i farmaci concomitanti.
• Registrare tutti gli eventi avversi correlati alla procedura dello studio dal momento del consenso informato e quindi gli eventi avversi emergenti dal trattamento dopo l'inizio della somministrazione del farmaco in studio (corso 1, giorno 1) fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Conferma di ammissibilità da parte dell'investigatore. Eseguire tutte le procedure e le valutazioni necessarie per documentare che il soggetto soddisfa ogni criterio di ammissibilità.
• Esame fisico completo compreso il peso e l'esame
• I segni vitali includono la pressione arteriosa sistolica/diastolica a riposo, la frequenza cardiaca a riposo, la frequenza respiratoria a riposo, la temperatura corporea e la pulsossimetria. Valutare dopo che il soggetto ha riposato in posizione seduta per almeno tre minuti.
• Stato delle prestazioni ECOG.
• ECG a 12 derivazioni (ritmo, frequenza atriale, frequenza ventricolare, intervallo PR, durata QRS e QT/QTc (QtcF), morfologia e interpretazione generale).
• Altezza.
• Prelievo di campioni per esami clinici di laboratorio (ematologia, chimica e analisi delle urine).
• Test di gravidanza su siero o urina: solo per soggetti di sesso femminile in età fertile. I risultati devono essere negativi affinché il soggetto sia idoneo per l'arruolamento nello studio.

Amministrazione dell'agente

• SGI-110 somministrato a un livello di dose di 60 mg/m2 SC al giorno nei giorni 1-5 di un ciclo di 28 giorni. Tuttavia, sono consentiti ritardi nel trattamento secondo la sezione 6.3.1 SGI-110 è somministrato mediante iniezione sottocutanea preferibilmente nell'area addominale. La quantità totale (in mg) di SGI-110 da somministrare sarà determinata in base alla superficie corporea (BSA). Nel calcolo della BSA, devono essere utilizzati pesi e altezze effettivi. Non ci saranno aggiustamenti al peso corporeo "ideale". Lo standard istituzionale per il calcolo della BSA è accettabile. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato per una variazione di peso di +/- 10% all'inizio di ogni ciclo. Agli investigatori è vietato fornire SGI-110 a qualsiasi soggetto non adeguatamente iscritto a questo studio o a qualsiasi medico o scienziato ad eccezione di quelli designati come sub-ricercatori nel modulo 1572 della Food and Drug Administration (FDA). Lo sperimentatore deve garantire che i soggetti ricevano SGI-110 solo da personale che comprende appieno le procedure per la somministrazione del trattamento in studio.

Durata della terapia

La durata della terapia dipenderà dalla risposta individuale, dall'evidenza della progressione della malattia e dalla tolleranza. In assenza di ritardi nel trattamento a causa di eventi avversi, il trattamento può continuare fino a quando non si applica uno dei seguenti criteri:

• Progressione della malattia in leucemia acuta a meno che, a parere del ricercatore principale, il soggetto non stia riscontrando benefici clinici da SGI-110 nonostante le prove di laboratorio di progressione in leucemia acuta.
• Malattia intercorrente che impedisce l'ulteriore somministrazione del trattamento,
• Evento/i avverso/i inaccettabile/i
• Il partecipante dimostra l'incapacità o la riluttanza a rispettare il regime terapeutico e/o i requisiti di documentazione
• Il partecipante decide di ritirarsi dallo studio
• Cambiamenti generali o specifici nelle condizioni del partecipante rendono il partecipante inaccettabile per ulteriori trattamenti secondo l'opinione dello sperimentatore curante.

Durata del follow-up

I partecipanti saranno seguiti mensilmente per sei mesi dopo la rimozione dallo studio o fino alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo. I partecipanti rimossi dallo studio per eventi avversi inaccettabili saranno seguiti fino alla risoluzione o alla stabilizzazione dell'evento avverso. I moduli di case report post-studio acquisiranno informazioni inclusi i trattamenti successivi, la risposta alla terapia successiva e la sopravvivenza.

Tossicità previste

Elenco/i di eventi avversi per SGI-110

Gli eventi avversi più comuni sospettati dai ricercatori nello Studio SGI-110-01 essere correlati al farmaco e osservati fino ad oggi nella popolazione MDS/AML sono: dolore al sito di iniezione, affaticamento, nausea, trombocitopenia, anemia e diarrea. Sulla base del meccanismo d'azione del farmaco e della sua forma attiva decitabina, la mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia) e le relative conseguenze come l'infezione (ad es. polmonite), sepsi e sanguinamento sono i rischi più probabili per il farmaco. È stata segnalata anche mucosite.

Sono stati segnalati dolore e bruciore al sito di iniezione correlati alla dose e al volume di iniezione nonché alla velocità di iniezione. Si deve prestare attenzione per evitare l'iniezione intradermica. Gli impacchi di ghiaccio verranno applicati prima dell'iniezione di SGI-110 e il farmaco verrà iniettato lentamente, nell'arco di 30-60 secondi. Se gli eventi nel sito di iniezione vengono segnalati durante le iniezioni successive nonostante l'iniezione lenta e l'uso di impacchi di ghiaccio, si può prendere in considerazione il pretrattamento con analgesici topici o sistemici.