Исследование фазы II SGI-110 при филадельфийско-негативных миелопролиферативных новообразованиях

Активный метаболит SGI-110 (натриевая соль 2'-дезокси-5-азацитидилил-(3'→5')-2'-дезоксигуанозина), динуклеотид, представляет собой децитабин, одобренный FDA препарат для лечения миелодиспластических синдромов. . SGI-110 устойчив к модификации цитидиндезаминазой, распространенным путем метаболизма и дезактивации децитабина [1]. Молекулярная масса SGI-110 и децитабина составляет 580 Да и 228 Да соответственно. Следовательно, молярная эквивалентная доза 1 мг децитабина составляет примерно 2,5 мг SGI-110. Активность SGI-110 была продемонстрирована с помощью тех же доклинических фармакодинамических анализов, которые использовались для демонстрации эффективности децитабина, например повторная экспрессия p15, p16 и MLH1 и индукция фетального гемоглобина in vivo. В исследованиях ксенотрансплантатов SGI-110 демонстрирует многообещающую доклиническую активность как при гематологических, так и при солидных опухолях.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что SGI-110 имеет более длительный период полувыведения, чем децитабин, в присутствии цитидиндезаминазы. Эти многообещающие наблюдения позволяют предположить, что SGI-110 может обладать улучшенными фармацевтическими свойствами и биологической активностью, что может расширить текущую клиническую применимость децитабина. Было показано, что SGI-110 лучше переносится мышами, чем децитабин, и столь же эффективен in vivo в индукции экспрессии p16, снижении метилирования ДНК в области промотора p16 и замедлении роста опухоли рака мочевого пузыря человека EJ6 у бестимусных мышей [2].

SGI-110 был разработан для подкожного введения. SGI-110 фармакологически активен как in vitro, так и in vivo в различных моделях опухолевых клеток и мышиных ксенотрансплантатов при подкожном введении. Лечение хорошо переносится при подкожном введении мышиных ксенотрансплантатов. При подкожном введении приматам, не являющимся человеком, SGI-110 высвобождает децитабин медленно по сравнению с другими видами, что, возможно, продлевает эффект на более длительные периоды. SGI-110 был разработан как неводный состав для обеспечения стабильности состава.

SGI-110 был изучен в первом исследовании с применением одного агента на людях (SGI-110-01)5. Это исследование представляло собой многоцентровое исследование фазы 1/2 с повышением дозы двух подкожных схем введения SGI-110 у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) промежуточного или высокого риска или острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Это исследование состояло из двух частей: сегмента повышения дозы и сегмента увеличения дозы. В исследовании оценивалась биологическая активность, предварительная безопасность и эффективность SGI-110 с двумя схемами дозирования у пациентов с МДС от среднего до высокого риска или у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, в то время как в сегменте увеличения дозы дополнительно оценивались безопасность и эффективность при рекомендуемой дозе. Исследование было основано на схеме 3 + 3 в рамках каждой схемы. Подходящие субъекты были рандомизированы для получения 1 из 2 схем дозирования SGI-110 со следующими начальными дозами: Схема 1: 3 мг/м2/день подкожно в дни 1-5 28-дневного курса, Схема 2: 6 мг/м2 подкожно Еженедельно x 3 в 1, 8, 15 дни 28-дневного курса. Минимальная доза, обеспечивающая максимальную биологическую активность или биологически эффективную дозу (БЭД) для суточной схемы, была достигнута при 60 мг/м2 ежедневно в 1-5 дни.

Изучаемое заболевание: МПН

Миелопролиферативные новообразования с отсутствием филадельфийской хромосомы (PHN-MPN) составляют группу миелоидных новообразований с различными клиническими, морфологическими и лабораторными особенностями и широким диапазоном выживаемости. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 года, перекрывающиеся синдромы МДС/МПН включают хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), атипичный хронический миелоидный лейкоз (аХМЛ), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) и миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование, не поддающееся классификации (МДС/МПН- У). В недавнем ретроспективном исследовании, проведенном в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона, медиана выживаемости пациентов с неклассифицируемым диагнозом МДС/МПН составила 12,4 месяца [3]. Эффективной терапии ПГН-МПН не существует, и это представляет собой неудовлетворенную медицинскую потребность.

Перекрывающиеся синдромы МДС/МПН могут проявляться широким спектром гематологических и клинических проявлений, а отдельные пациенты могут демонстрировать сочетание признаков, характерных как для МДС, так и для МПЗ. Например, хотя обычно присутствует трансфузионно-зависимая анемия, другие гематологические лабораторные отклонения могут варьироваться от лейкопении до лейкоцитоза и от тромбоцитопении до тромбоцитоза. В отличие от МДС у пациентов с ПГН-МПН часто присутствует значительная спленомегалия. Кроме того, у пациентов может быть целый ряд конституциональных признаков, включая утомляемость, потерю веса, анорексию, ночную потливость и другие неприятные симптомы, которые обычно приводят к ухудшению качества жизни. Таким образом, несмотря на то, что улучшение общей выживаемости является критической целью терапии, эффективная терапия для этой группы пациентов будет включать также препараты, которые, как можно продемонстрировать, улучшают как можно больше клинических проблем, связанных с заболеванием.

Общий дизайн исследования

Это одногрупповое открытое исследование SGI-110 у пациентов с МПН. SGI-110 будет вводиться подкожно в дозе 60 мг/м2 в дни 1-5 с повторением каждые 28 дней. Токсичность будет оцениваться с использованием общих терминологических критериев NCI для побочных явлений, действующая версия 4. Частота токсичности на систему органов будет сведена в таблицу с использованием описательной статистики. Все пациенты, получающие любое количество исследуемого препарата, подлежат оценке на предмет токсичности.

Критерии скрининга и предварительного лечения Процедуры скрининга Процедуры скрининга и тесты будут проводиться в течение 14 дней до назначения лечения, за исключением информированного согласия, биопсии костного мозга, которая может быть выполнена в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.

• Предоставление письменного информированного согласия. МКФ должна быть подписана и датирована субъектами перед сбором любых образцов или выполнением любых оценок, связанных с исследованием.
• Полная история болезни, включая демографические данные (дата рождения, пол, раса). История болезни, включая дату первоначального диагноза и список предшествующих курсов лечения и ответов на эти методы лечения, также будет записана. Сопутствующие медицинские признаки и симптомы должны быть задокументированы для установления исходных условий.
• Запишите сопутствующие лекарства.
• Запишите все НЯ, связанные с процедурой исследования, с момента получения информированного согласия, а затем НЯ, возникшие во время лечения после начала введения исследуемого препарата (курс 1, день 1) и до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Подтверждение следователем приемлемости. Выполните все необходимые процедуры и оценки, чтобы задокументировать, что субъект соответствует каждому критерию приемлемости.
• Полный медицинский осмотр, включая взвешивание и осмотр
• Жизненно важные признаки включают систолическое/диастолическое артериальное давление в покое, частоту сердечных сокращений в покое, частоту дыхания в покое, температуру тела и пульсоксиметрию. Оцените после того, как субъект отдохнул в сидячем положении не менее трех минут.
• Статус производительности ECOG.
• ЭКГ в 12 отведениях (ритм, частота предсердий, частота желудочков, интервал PR, продолжительность QRS и QT/QTc (QtcF), морфология и общая интерпретация).
• Высота.
• Сбор проб для клинических лабораторных исследований (гематология, биохимия и анализ мочи).
• Тест на беременность сыворотки или мочи: только для женщин детородного возраста. Чтобы субъект имел право на участие в исследовании, результаты должны быть отрицательными.

Администрация агента

• SGI-110 вводят в дозе 60 мг/м2 подкожно ежедневно в дни 1-5 28-дневного цикла. Однако допускаются отсрочки лечения в соответствии с разделом 6.3.1. SGI-110 вводят подкожно, предпочтительно в область живота. Общее количество (в мг) вводимого SGI-110 будет определяться на основе площади поверхности тела (BSA). При расчете BSA следует использовать фактический рост и вес. Корректировки «идеальной» массы тела не будет. Институциональный стандарт для расчета BSA является приемлемым. Коррекция дозы должна производиться для изменения массы тела на +/- 10% в начале каждого цикла. Исследователям запрещается давать SGI-110 любым субъектам, не зарегистрированным должным образом в этом исследовании, а также любым врачам или ученым, за исключением тех, кто назначен младшими исследователями в форме 1572 Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Исследователь должен убедиться, что субъекты получают SGI-110 только от персонала, который полностью понимает процедуры назначения исследуемого лечения.

Продолжительность терапии

Продолжительность терапии будет зависеть от индивидуальной реакции, признаков прогрессирования заболевания и переносимости. При отсутствии задержек в лечении из-за нежелательных явлений лечение может продолжаться до тех пор, пока не будет применен один из следующих критериев:

• Прогрессирование заболевания до острого лейкоза, за исключением случаев, когда, по мнению главного исследователя, субъект испытывает клиническую пользу от SGI-110, несмотря на лабораторные доказательства прогрессирования до острого лейкоза.
• Интеркуррентное заболевание, препятствующее дальнейшему назначению лечения,
• Неприемлемое нежелательное явление(я)
• Участник демонстрирует неспособность или нежелание соблюдать режим приема лекарств и/или требования к документации
• Участник решает выйти из исследования
• Общие или специфические изменения в состоянии участника делают его неприемлемым для дальнейшего лечения, по мнению лечащего исследователя.

Продолжительность наблюдения

За участниками будут следить ежемесячно в течение шести месяцев после исключения из исследования или до смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. Участники, исключенные из исследования из-за неприемлемых нежелательных явлений, будут находиться под наблюдением до разрешения или стабилизации нежелательного явления. Формы истории болезни после исследования будут фиксировать информацию, включая последующее лечение, реакцию на последующую терапию и выживаемость.

Ожидаемая токсичность

Список нежелательных явлений для SGI-110

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, которые исследователи в исследовании SGI-110-01 подозревали в связи с препаратом и наблюдаемыми на сегодняшний день у пациентов с МДС/ОМЛ, являются: боль в месте инъекции, утомляемость, тошнота, тромбоцитопения, анемия и диарея. Основываясь на механизме действия препарата и его активной формы децитабина, миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) и связанные с этим последствия, такие как инфекции (например, пневмония), сепсис и кровотечение являются наиболее вероятными рисками для препарата. Сообщалось также о мукозите.

Сообщалось о боли и жжении в месте инъекции, которые связаны с дозой и объемом инъекции, а также со скоростью инъекции. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать внутрикожных инъекций. Пакеты со льдом будут применяться перед инъекцией SGI-110, и препарат будет вводиться медленно, в течение 30-60 секунд. Если при последующих инъекциях отмечаются явления в месте инъекции, несмотря на медленную инъекцию и использование пакетов со льдом, можно рассмотреть возможность предварительной обработки местными или системными анальгетиками.