En fas II-studie av SGI-110 i Philadelphia-negativa myeloproliferativa neoplasmer

Den aktiva metaboliten av SGI-110 (2'-deoxi-5-azacytidylyl-(3'→5')-2'-deoxyguanosin natriumsalt), en dinukleotid, är decitabin, ett FDA-godkänt medel för behandling av myelodysplastiska syndrom . SGI-110 är resistent mot modifiering av cytidindeaminas, en vanlig väg för decitabinmetabolism och deaktivering[1]. Molekylvikten för SGI-110 och decitabin är 580 Da respektive 228 Da. Därför är den molära ekvivalentdosen på 1 mg decitabin cirka 2,5 mg SGI-110. SGI-110s aktivitet demonstrerades med samma prekliniska farmakodynamiska analyser som användes för att demonstrera decitabins effektivitet, t.ex. återuttryck av p15, p16 och MLH1 och induktion av fosterhemoglobin, in vivo. I xenograftstudier visar SGI-110 lovande preklinisk aktivitet i både hematologiska och solida tumörer.

Bevis in vitro tyder på att SGI-110 har en längre halveringstid än decitabin i närvaro av cytidindeaminas. Dessa lovande observationer tyder på att SGI-110 kan ha förbättrade farmaceutiska egenskaper och biologiska aktiviteter som skulle kunna utöka decitabins nuvarande kliniska användbarhet. SGI-110 har visat sig tolereras bättre hos möss än decitabin och är lika effektiv in vivo för att inducera p16-uttryck, minska DNA-metylering vid p16-promotorregionen och fördröja EJ6 human blåscancertumörtillväxt hos atymiska möss [2].

SGI-110 har utvecklats för subkutan administrering. SGI-110 är farmakologiskt aktiv både in vitro och in vivo i en mängd olika tumörceller och murina xenotransplantatmodeller när det administreras subkutant. Behandlingen tolereras väl via den subkutana vägen i murina xenotransplantat. När det administreras subkutant till icke-mänskliga primater, frisätter SGI-110 långsamt decitabin jämfört med andra arter, vilket möjligen förlänger effekten över längre perioder. SGI-110 har utvecklats som en icke-vattenhaltig formulering för att säkerställa formuleringens stabilitet.

SGI-110 har studerats i en första-in-människa studie med ett medel (SGI-110-01).5 Denna studie var en fas 1/2, dosökning, multicenterstudie av två subkutana kurer av SGI-110 hos personer med mellanliggande eller högrisk myelodysplastiska syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML). Denna studie hade två delar, ett dosupptrappningssegment och ett dosexpansionssegment. Studien utvärderade den biologiska aktiviteten, den preliminära säkerheten och effekten av SGI-110 med två doseringsscheman i mellan- till högrisk MDS eller återfallande eller refraktär AML-subjekt, medan dosexpansionssegmentet ytterligare utvärderade säkerhet och effekt vid den rekommenderade dosen. Studien baserades på en 3 + 3 design inom varje regim. Kvalificerade försökspersoner randomiserades till att få 1 av 2 doseringsregimer av SGI-110 med följande startdoser: Regim 1: 3 mg/m2/dag subkutant på dagarna 1-5 av en 28-dagars kur, Regim 2: 6 mg/m2 subkutant Veckovis x 3 på dagarna 1, 8, 15 av en 28-dagars kurs. Den minsta dosen som uppnådde maximal biologisk aktivitet eller biologiskt effektiv dos (BED) för den dagliga kuren nåddes vid 60 mg/m2 dagligen på dagarna 1-5.

Studiesjukdom: MPN

Philadelphia-kromosomnegativa Myeloproliferativa neoplasmer (PHN-MPN) omfattar en grupp myeloida neoplasmer med varierande kliniska, morfologiska och laboratoriemässiga egenskaper och ett brett spektrum av överlevnad. Enligt 2008 års klassificering av Världshälsoorganisationen (WHO) inkluderar MDS/MPN-överlappningssyndromen kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), atypisk kronisk myeloisk leukemi (aCML), juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML) och myelodysplastisk/myeloproliferativ neoplasm/N-klassificerbar neoplasm/N. U). I en nyligen genomförd retrospektiv studie från MD Anderson Cancer Center var medianöverlevnaden för patienter med diagnosen MDS/MPN oklassificerbar 12,4 månader[3]. Det finns ingen effektiv terapi för PHN-MPN och detta representerar ett otillfredsställt medicinskt behov.

MDS/MPN-överlappningssyndromen kan uppvisa ett brett spektrum av hematologiska och kliniska manifestationer och enskilda patienter kan uppvisa en kombination av egenskaper som är karakteristiska för både MDS och MPN. Till exempel, medan transfusionsberoende anemi generellt förekommer, kan andra hematologiska laboratorieavvikelser variera från leukopeni till leukocytos och från trombocytopeni till trombocytos. Till skillnad från MDS är signifikant splenomegali ofta närvarande hos patienter med PHN-MPN. Patienter kan också ha en konstellation av konstitutionella fynd, inklusive trötthet, viktminskning, anorexi, nattliga svettningar och andra obehagliga symtom som generellt leder till dålig livskvalitet. Sålunda, även om förbättring av den totala överlevnaden är ett kritiskt mål för terapin, kommer effektiv terapi för denna grupp patienter också att innefatta medel som kan påvisas förbättra så många av de sjukdomsrelaterade kliniska problemen som möjligt.

Övergripande studiedesign

Detta är en enarms, öppen studie av SGI-110 hos patienter med MPN. SGI-110 kommer att administreras subkutant i en dos på 60 mg/m2 dag 1-5, upprepat var 28:e dag. Toxiciteten kommer att utvärderas med hjälp av NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Active Version 4. Frekvensen av toxicitet per organsystem kommer att tabelleras med hjälp av beskrivande statistik. Alla patienter som får någon mängd av studieläkemedlet kommer att kunna utvärderas med avseende på toxicitet.

Screening och förbehandlingskriterier Screeningprocedurer Screeningprocedurer och tester kommer att utföras inom 14 dagar före administrering av behandlingen med undantag för informerat samtycke, benmärgsbiopsi som kan utföras inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.

• Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke. ICF måste undertecknas och dateras av försökspersonerna före insamling av prover eller utförandet av studiespecifika utvärderingar.
• Komplett medicinsk historia, inklusive demografi (födelsedatum, kön, ras). En sjukdomshistoria, inklusive datum för initial diagnos och lista över tidigare behandlingar och svar på dessa behandlingar, kommer också att registreras. Samtidiga medicinska tecken och symtom måste dokumenteras för att fastställa baslinjetillstånd.
• Registrera samtidig medicinering.
• Registrera alla studieprocedurrelaterade biverkningar från tidpunkten för informerat samtycke och sedan behandlingsuppkomna biverkningar efter påbörjad administrering av studieläkemedlet (kurs 1, dag 1) till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Utredarens bekräftelse på behörighet. Utför alla nödvändiga procedurer och utvärderingar för att dokumentera att ämnet uppfyller varje behörighetskriterium.
• Fullständig fysisk undersökning inklusive vikt och undersökning
• Vitala tecken inkluderar systoliskt/diastoliskt blodtryck i vila, vilopuls, andningsfrekvens i vila, kroppstemperatur och pulsoximetri. Bedöm efter att försökspersonen vilat i sittande ställning i minst tre minuter.
• ECOG prestandastatus.
• 12-avlednings-EKG (rytm, förmaksfrekvens, ventrikulär frekvens, PR-intervall, QRS-duration och QT/QTc (QtcF), morfologi och övergripande tolkning).
• Höjd.
• Provtagning för kliniska laboratorietester (hematologi, kemi och urinanalys).
• Serum eller urin graviditetstest: endast för kvinnliga försökspersoner i fertil ålder. Resultaten måste vara negativa för att försökspersonen ska vara berättigad till registrering i studien.

Agentadministration

• SGI-110 administrerat i en dosnivå på 60 mg/m2 SC dagligen på dagarna 1-5 i en 28-dagarscykel. Behandlingsförseningar tillåts dock enligt avsnitt 6.3.1. SGI-110 administreras genom SC-injektion, företrädesvis i bukområdet. Den totala mängden (i mg) av SGI-110 som ska administreras kommer att bestämmas baserat på kroppsytan (BSA). Vid beräkning av BSA bör faktiska höjder och vikter användas. Det kommer inte att göras några justeringar av "ideal" kroppsvikt. Den institutionella standarden för beräkning av BSA är acceptabel. Dosjustering bör göras för en viktförändring på +/- 10 % i början av varje cykel. Injektionsstället/ställena för SGI-110 SC kommer att registreras på doserings-CRF. Utredare är förbjudna att tillhandahålla SGI-110 till försökspersoner som inte är korrekt registrerade i denna studie eller till läkare eller vetenskapsmän förutom de som utsetts som underutredare på Food and Drug Administration (FDA) Form 1572. Utredaren måste säkerställa att försökspersoner får SGI-110 endast från personal som till fullo förstår procedurerna för att administrera studiebehandlingen.

Behandlingens varaktighet

Behandlingstiden beror på individuellt svar, tecken på sjukdomsprogression och tolerans. I avsaknad av behandlingsförseningar på grund av biverkningar kan behandlingen fortsätta tills något av följande kriterier gäller:

• Sjukdomsprogression till akut leukemi om inte, enligt huvudforskarens åsikt, patienten upplever klinisk nytta av SGI-110 trots laboratoriebevis på progression till akut leukemi.
• Interkurrent sjukdom som förhindrar fortsatt behandling,
• Oacceptabla negativa händelser
• Deltagaren visar en oförmåga eller ovilja att följa läkemedelsregimen och/eller dokumentationskraven
• Deltagaren bestämmer sig för att dra sig ur studien
• Allmänna eller specifika förändringar i deltagarens tillstånd gör deltagaren oacceptabel för vidare behandling enligt den behandlande utredarens uppfattning.

Uppföljningens varaktighet

Deltagarna kommer att följas varje månad i sex månader efter att de tagits bort från studien eller fram till döden, beroende på vilket som inträffar först. Deltagare som tas bort från studien på grund av oacceptabla biverkningar kommer att följas tills biverkningen upphör eller stabiliseras. Fallrapportformulär efter studien kommer att fånga information inklusive efterföljande behandlingar, svar på efterföljande terapi och överlevnad.

Förväntade toxiciteter

Listor över biverkningar för SGI-110

De vanligaste biverkningarna som av utredarna i studie SGI-110-01 misstänks vara relaterade till läkemedlet och hittills observerats i MDS/AML-populationen är: smärta på injektionsstället, trötthet, illamående, trombocytopeni, anemi och diarré. Baserat på läkemedlets verkningsmekanism och dess aktiva form decitabin, myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni och anemi) och de relaterade konsekvenserna såsom infektion (t.ex. lunginflammation), sepsis och blödning är de mest sannolika riskerna för läkemedlet. Mukosit har också rapporterats.

Smärta och sveda på injektionsstället har rapporterats som är relaterade till dos och volym av injektionen samt injektionshastigheten. Försiktighet måste iakttas för att undvika intradermal injektion. Isförpackningar kommer att appliceras före injektion av SGI-110 och läkemedlet kommer att injiceras långsamt, under 30-60 sekunder. Om händelser på injektionsstället rapporteras vid efterföljande injektioner trots långsam injektion och användning av isförpackningar, kan förbehandling med topiska eller systemiska analgetika övervägas.