En fase II-studie av SGI-110 i Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasmer

Den aktive metabolitten til SGI-110 (2'-deoksy-5-azacytidylyl-(3'→5')-2'-deoksyguanosin natriumsalt), et dinukleotid, er decitabin, et FDA-godkjent middel for behandling av myelodysplastiske syndromer . SGI-110 er motstandsdyktig mot modifikasjon av cytidindeaminase, en vanlig vei for decitabinmetabolisme og deaktivering[1]. Molekylvekten til SGI-110 og decitabin er henholdsvis 580 Da og 228 Da. Derfor er den molare ekvivalentdosen på 1 mg decitabin omtrent 2,5 mg SGI-110. SGI-110s aktivitet ble demonstrert med de samme prekliniske farmakodynamiske assayene som ble brukt for å demonstrere decitabins effektivitet, f.eks. re-ekspresjon av p15, p16 og MLH1 og induksjon av føtalt hemoglobin, in vivo. I xenograft-studier viser SGI-110 lovende preklinisk aktivitet i både hematologiske og solide svulster.

In vitro-bevis tyder på at SGI-110 har en lengre halveringstid enn decitabin i nærvær av cytidindeaminase. Disse lovende observasjonene antyder at SGI-110 kan ha forbedrede farmasøytiske egenskaper og biologiske aktiviteter som kan utvide decitabins nåværende kliniske nytte. SGI-110 har vist seg å tolereres bedre i mus enn decitabin og er like effektiv in vivo for å indusere p16-ekspresjon, redusere DNA-metylering ved p16-promoterregionen og forsinke EJ6 human blærekrefttumorvekst hos athymiske mus [2].

SGI-110 er utviklet for subkutan administrering. SGI-110 er farmakologisk aktiv både in vitro og in vivo i en rekke tumorceller og murine xenograft-modeller når det administreres subkutant. Behandlingen tolereres godt via den subkutane ruten i murine xenografter. Når det administreres subkutant til ikke-menneskelige primater, frigjør SGI-110 sakte decitabin sammenlignet med andre arter, noe som muligens forlenger effekten over lengre perioder. SGI-110 er utviklet som en ikke-vandig formulering for å sikre formuleringsstabilitet.

SGI-110 har blitt studert i en første-i-menneske, enkeltmiddelstudie (SGI-110-01).5 Denne studien var en fase 1/2, doseøkning, multisenterstudie av to subkutane regimer av SGI-110 hos personer med middels eller høyrisiko myelodysplastiske syndromer (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML). Denne studien hadde to deler, et doseeskaleringssegment og et doseutvidelsessegment. Studien evaluerte den biologiske aktiviteten, den foreløpige sikkerheten og effekten av SGI-110 med to doseringsplaner i middels til høyrisiko MDS eller residiverende eller refraktære AML-individer, mens doseutvidelsessegmentet ytterligere evaluerte sikkerhet og effekt ved anbefalt dose. Studien var basert på et 3 + 3 design innenfor hvert regime. Kvalifiserte forsøkspersoner ble randomisert til å motta 1 av 2 doseringsregimer av SGI-110 med følgende startdoser: regime 1: 3 mg/m2/dag subkutant på dag 1-5 av en 28-dagers kur, regime 2: 6 mg/m2 subkutant Ukentlig x 3 på dag 1, 8, 15 av et 28-dagers kurs. Minimumsdosen som oppnår maksimal biologisk aktivitet eller biologisk effektiv dose (BED) for det daglige regimet ble nådd ved 60 mg/m2 daglig på dag 1-5.

Studiesykdom: MPN

Philadelphia-kromosomnegative myeloproliferative neoplasmer (PHN-MPN) omfatter en gruppe myeloide neoplasmer med varierende kliniske, morfologiske og laboratorieegenskaper og et bredt spekter av overlevelse. I henhold til klassifiseringen fra Verdens helseorganisasjon (WHO) fra 2008, inkluderer MDS/MPN-overlappingssyndromer kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), atypisk kronisk myeloid leukemi (aCML), juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML) og myelodysplastisk/myeloproliferativ-uklassifisert neoplasma/N. U). I en nylig retrospektiv studie fra MD Anderson Cancer Center var median overlevelse for pasienter med en diagnose som ikke kan klassifiseres MDS/MPN 12,4 måneder[3]. Det finnes ingen effektiv terapi for PHN-MPN og dette representerer et udekket medisinsk behov.

MDS/MPN-overlappingssyndromene kan presenteres med et bredt spekter av hematologiske og kliniske manifestasjoner, og individuelle pasienter kan vise en kombinasjon av egenskaper som er karakteristiske for både MDS og MPN. For eksempel, mens transfusjonsavhengig anemi generelt er tilstede, kan andre hematologiske laboratorieavvik variere fra leukopeni til leukocytose og fra trombocytopeni til trombocytose. I motsetning til med MDS, er signifikant splenomegali ofte til stede hos pasienter med PHN-MPN. Pasienter kan også ha en konstellasjon av konstitusjonelle funn, inkludert tretthet, vekttap, anoreksi, nattesvette og andre ubehagelige symptomer som generelt fører til dårlig livskvalitet. Selv om forbedring av total overlevelse er et kritisk mål for terapi, vil effektiv terapi for denne gruppen pasienter også inkludere midler som kan påvises å forbedre så mange av de sykdomsrelaterte kliniske problemene som mulig.

Overordnet studiedesign

Dette er en enkeltarms, åpen studie av SGI-110 hos pasienter med MPN. SGI-110 vil bli administrert subkutant i en dose på 60 mg/m2 på dag 1-5, gjentatt hver 28. dag. Toksisitet vil bli evaluert ved å bruke NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Active Versjon 4. Hyppigheten av toksisitet per organsystem vil bli tabellert ved hjelp av beskrivende statistikk. Alle pasienter som mottar en hvilken som helst mengde av studiemedikamentet vil kunne vurderes for toksisitet.

Screening- og forbehandlingskriterier Screeningprosedyrer Screeningprosedyrer og tester vil bli utført innen 14 dager før behandlingsadministrering med unntak av informert samtykke, benmargsbiopsi som kan utføres innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.

• Utlevering av skriftlig informert samtykke. ICF må signeres og dateres av forsøkspersonene før innsamling av prøver eller utførelse av studiespesifikke evalueringer.
• Fullstendig medisinsk historie, inkludert demografi (fødselsdato, kjønn, rase). En sykdomshistorie, inkludert datoen for første diagnose og liste over tidligere behandlinger og respons på disse behandlingene, vil også bli registrert. Samtidige medisinske tegn og symptomer må dokumenteres for å etablere baseline-tilstander.
• Registrer samtidige medisiner.
• Registrer alle studieprosedyrerelaterte bivirkninger fra tidspunktet for informert samtykke og deretter behandlingsoppståtte bivirkninger etter starten av studiemedikamentadministrasjonen (kurs 1, dag 1) til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
• Etterforskers bekreftelse på kvalifikasjon. Utfør alle nødvendige prosedyrer og evalueringer for å dokumentere at emnet oppfyller hvert valgbarhetskriterium.
• Fullfør fysisk undersøkelse inkludert vekt og undersøkelse
• Vitale tegn inkluderer systolisk/diastolisk blodtrykk i hvile, hjertefrekvens i hvile, respirasjonsfrekvens i hvile, kroppstemperatur og pulsoksymetri. Vurder etter at forsøkspersonen har hvilt i sittende stilling i minst tre minutter.
• ECOG ytelsesstatus.
• 12-avlednings EKG (rytme, atriefrekvens, ventrikkelfrekvens, PR-intervall, QRS-varighet og QT/QTc (QtcF), morfologi og overordnet tolkning).
• Høyde.
• Prøvesamling for kliniske laboratorietester (hematologi, kjemi og urinanalyse).
• Serum- eller uringraviditetstest: kun for kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder. Resultatene må være negative for at emnet skal være kvalifisert for opptak til studiet.

Agentadministrasjon

• SGI-110 administrert ved dosenivå på 60 mg/m2 SC daglig på dag 1-5 i en 28-dagers syklus. Imidlertid er behandlingsforsinkelser tillatt i henhold til pkt. 6.3.1. SGI-110 administreres ved SC-injeksjon, fortrinnsvis i abdominalområdet. Den totale mengden (i mg) av SGI-110 som skal administreres vil bli bestemt basert på kroppsoverflatearealet (BSA). Ved beregning av BSA bør faktiske høyder og vekter brukes. Det blir ingen justeringer av "ideell" kroppsvekt. Den institusjonelle standarden for beregning av BSA er akseptabel. Dosejustering bør gjøres for +/- 10 % vektendring ved begynnelsen av hver syklus. Stedet(e) for SGI-110 SC injeksjoner vil bli fanget opp på doserings-CRF. Det er forbudt for etterforskere å levere SGI-110 til noen som ikke er riktig registrert i denne studien eller til noen leger eller vitenskapsmenn bortsett fra de som er utpekt som underetterforskere på Food and Drug Administration (FDA) skjema 1572. Utforskeren må sikre at forsøkspersonene kun mottar SGI-110 fra personell som fullt ut forstår prosedyrene for å administrere studiebehandlingen.

Varighet av terapi

Varigheten av behandlingen vil avhenge av individuell respons, tegn på sykdomsprogresjon og toleranse. I fravær av behandlingsforsinkelser på grunn av uønskede hendelser, kan behandlingen fortsette inntil ett av følgende kriterier gjelder:

• Sykdomsprogresjon til akutt leukemi med mindre, etter hovedforskerens oppfatning, forsøkspersonen opplever klinisk fordel av SGI-110 til tross for laboratoriebevis på progresjon til akutt leukemi.
• Interkurrent sykdom som hindrer videre administrering av behandling,
• Uakseptable uønskede hendelser
• Deltakeren viser manglende evne eller vilje til å overholde medisineringsregimet og/eller dokumentasjonskravene
• Deltakeren bestemmer seg for å trekke seg fra studien
• Generelle eller spesifikke endringer i deltakerens tilstand gjør deltakeren uakseptabel for videre behandling etter den behandlende utrederens oppfatning.

Varighet av oppfølging

Deltakerne vil bli fulgt månedlig i seks måneder etter fjerning fra studien eller til døden, avhengig av hva som inntreffer først. Deltakere som er fjernet fra studien på grunn av uakseptable uønskede hendelser, vil bli fulgt inntil bivirkningen er løst eller stabilisert. Skjemaer for kasusrapporter etter studien vil fange opp informasjon inkludert påfølgende behandlinger, respons på påfølgende terapi og overlevelse.

Forventede toksisiteter

Bivirkningsliste(r) for SGI-110

De vanligste bivirkningene som etterforskerne i studie SGI-110-01 mistenker for å være relatert til stoffet og hittil er observert i MDS/AML-populasjonen er: smerte på injeksjonsstedet, tretthet, kvalme, trombocytopeni, anemi og diaré. Basert på virkningsmekanismen til legemidlet og dets aktive form decitabin, myelosuppresjon (nøytropeni, trombocytopeni og anemi) og relaterte konsekvenser som infeksjon (f.eks. lungebetennelse), sepsis og blødning er de mest sannsynlige risikoene for stoffet. Mukositt er også rapportert.

Smerter og svie på injeksjonsstedet er rapportert som er relatert til dose og injeksjonsvolum samt injeksjonshastigheten. Forsiktighet må utvises for å unngå intradermal injeksjon. Isposer påføres før injeksjon av SGI-110, og stoffet injiseres sakte, over 30-60 sekunder. Hvis hendelsene på injeksjonsstedet er rapportert ved påfølgende injeksjoner til tross for langsom injeksjon og bruk av isposer, kan forhåndsbehandling med topikale eller systemiske analgetika vurderes.