Een fase II-studie van SGI-110 in Philadelphia-negatieve myeloproliferatieve neoplasmata

De actieve metaboliet van SGI-110 (2'-deoxy-5-azacytidylyl-(3'→5')-2'-deoxyguanosine-natriumzout), een dinucleotide, is decitabine, een door de FDA goedgekeurd middel voor de behandeling van myelodysplastische syndromen . SGI-110 is resistent tegen modificatie door cytidinedeaminase, een gebruikelijke route van decitabinemetabolisme en deactivatie[1]. Het molecuulgewicht van SGI-110 en decitabine is respectievelijk 580 Da en 228 Da. Daarom is de molaire equivalente dosis van 1 mg decitabine ongeveer 2,5 mg SGI-110. De activiteit van SGI-110 werd aangetoond met dezelfde preklinische farmacodynamische assays die werden gebruikt om de werkzaamheid van decitabine aan te tonen, bijvoorbeeld herexpressie van p15, p16 en MLH1 en inductie van foetaal hemoglobine, in vivo. In xenograft-onderzoeken vertoont SGI-110 veelbelovende preklinische activiteit in zowel hematologische als solide tumoren.

In vitro bewijs suggereert dat SGI-110 een langere halfwaardetijd heeft dan decitabine in aanwezigheid van cytidinedeaminase. Deze veelbelovende waarnemingen suggereren dat SGI-110 mogelijk verbeterde farmaceutische eigenschappen en biologische activiteiten heeft die de huidige klinische bruikbaarheid van decitabine zouden kunnen vergroten. Het is aangetoond dat SGI-110 bij muizen beter wordt verdragen dan decitabine en even effectief is in vivo bij het induceren van p16-expressie, het verminderen van DNA-methylering in het p16-promotergebied en het vertragen van de groei van EJ6-tumortumor bij mensen zonder thymus [2].

SGI-110 is ontwikkeld voor subcutane toediening. SGI-110 is zowel in vitro als in vivo farmacologisch actief in een verscheidenheid aan tumorcellen en muriene xenotransplantaatmodellen wanneer het subcutaan wordt toegediend. De behandeling wordt goed verdragen via de subcutane route in muriene xenotransplantaten. Wanneer SGI-110 subcutaan wordt toegediend aan niet-menselijke primaten, geeft SGI-110 decitabine langzaam af in vergelijking met andere soorten, waardoor het effect mogelijk over langere perioden wordt verlengd. SGI-110 is ontwikkeld als een niet-waterige formulering om de stabiliteit van de formulering te waarborgen.

SGI-110 is onderzocht in een first-in-human, single-agent study (SGI-110-01).5 Deze studie was een fase 1/2, dosisescalatie, multicenter studie van twee subcutane regimes van SGI-110 bij proefpersonen met myelodysplastische syndromen (MDS) met gemiddeld of hoog risico of acute myeloïde leukemie (AML). Deze studie bestond uit twee delen, een dosisescalatiesegment en een dosisexpansiesegment. De studie evalueerde de biologische activiteit, voorlopige veiligheid en werkzaamheid van SGI-110 met twee doseringsschema's bij MDS met gemiddeld tot hoog risico of recidiverende of refractaire AML-patiënten, terwijl het Dose Expansion Segment de veiligheid en werkzaamheid bij de aanbevolen dosis verder evalueerde. De studie was gebaseerd op een 3 + 3-ontwerp binnen elk regime. In aanmerking komende proefpersonen werden gerandomiseerd om 1 van de 2 doseringsregimes van SGI-110 te ontvangen met de volgende startdoses: Regime 1: 3 mg/m2/dag subcutaan op dag 1-5 van een kuur van 28 dagen, Regime 2: 6 mg/m2 subcutaan Wekelijks x 3 op dag 1, 8, 15 van een kuur van 28 dagen. De minimumdosis die maximale biologische activiteit of biologisch effectieve dosis (BED) voor het dagelijkse regime bereikte, werd bereikt bij 60 mg/m2 per dag op dag 1-5.

Studie ziekte: MPN

Philadelphia-chromosoom-negatieve myeloproliferatieve neoplasmata (PHN-MPN) omvatten een groep myeloïde neoplasmata met variërende klinische, morfologische en laboratoriumkenmerken en een breed overlevingsbereik. Volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2008 omvatten de MDS/MPN-overlapsyndromen chronische myelomonocytische leukemie (CMML), atypische chronische myeloïde leukemie (aCML), juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) en myelodysplastisch/myeloproliferatief niet-classificeerbaar neoplasma (MDS/MPN- U). In een recente retrospectieve studie van het MD Anderson Cancer Center was de mediane overleving van patiënten met een niet-classificeerbare MDS/MPN-diagnose 12,4 maanden[3]. Er is geen effectieve therapie voor PHN-MPN en dit vertegenwoordigt een onvervulde medische behoefte.

De MDS/MPN-overlapsyndromen kunnen zich presenteren met een breed scala aan hematologische en klinische manifestaties en individuele patiënten kunnen een combinatie van kenmerken vertonen die kenmerkend zijn voor zowel MDS als MPN. Terwijl bijvoorbeeld transfusieafhankelijke anemie in het algemeen aanwezig is, kunnen andere hematologische laboratoriumafwijkingen variëren van leukopenie tot leukocytose en van trombocytopenie tot trombocytose. In tegenstelling tot MDS is significante splenomegalie vaak aanwezig bij patiënten met PHN-MPN. Patiënten kunnen ook een constellatie van constitutionele bevindingen hebben, waaronder vermoeidheid, gewichtsverlies, anorexia, nachtelijk zweten en andere onaangename symptomen die in het algemeen leiden tot een slechte kwaliteit van leven. Dus hoewel het verbeteren van de algehele overleving een cruciaal doel van therapie is, zal effectieve therapie voor deze groep patiënten ook middelen omvatten waarvan kan worden aangetoond dat ze zoveel mogelijk van de ziektegerelateerde klinische problemen verbeteren.

Algehele studieopzet

Dit is een eenarmige, open-label studie van SGI-110 bij patiënten met MPN. SGI-110 wordt subcutaan toegediend in een dosis van 60 mg/m2 op dag 1-5, elke 28 dagen herhaald. Toxiciteit zal worden geëvalueerd met behulp van de NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Active Version 4. De frequentie van toxiciteiten per orgaansysteem zal worden getabelleerd met behulp van beschrijvende statistieken. Alle patiënten die een hoeveelheid van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen, kunnen worden beoordeeld op toxiciteit.

Criteria voor screening en voorbehandeling Screeningprocedures Screeningprocedures en tests zullen binnen 14 dagen vóór toediening van de behandeling worden uitgevoerd, met uitzondering van geïnformeerde toestemming, beenmergbiopsie die binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel kan worden uitgevoerd.

• Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming. De ICF moet door de proefpersonen worden ondertekend en gedateerd voordat er monsters worden genomen of studiespecifieke evaluaties worden uitgevoerd.
• Volledige medische geschiedenis, inclusief demografische gegevens (geboortedatum, geslacht, ras). Een ziektegeschiedenis, inclusief de datum van de eerste diagnose en een lijst van eerdere behandelingen en reacties op deze behandelingen, zal ook worden geregistreerd. Gelijktijdige medische tekenen en symptomen moeten worden gedocumenteerd om basiscondities vast te stellen.
• Registreer gelijktijdige medicatie.
• Noteer alle aan de studieprocedure gerelateerde bijwerkingen vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en vervolgens optredende bijwerkingen na de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (cursus 1, dag 1) tot en met 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bevestiging van geschiktheid door onderzoeker. Voer alle noodzakelijke procedures en evaluaties uit om te documenteren dat het onderwerp aan elk geschiktheidscriterium voldoet.
• Volledig lichamelijk onderzoek inclusief gewicht en onderzoek
• Vitale functies zijn systolische/diastolische bloeddruk in rust, hartslag in rust, ademhaling in rust, lichaamstemperatuur en pulsoximetrie. Beoordeel nadat de proefpersoon ten minste drie minuten in zittende positie heeft gezeten.
• ECOG-prestatiestatus.
• 12-afleidingen ECG (ritme, atriale frequentie, ventriculaire frequentie, PR-interval, QRS-duur en QT/QTc (QtcF), morfologie en algemene interpretatie).
• Hoogte.
• Monstername voor klinische laboratoriumtesten (hematologie, chemie en urineonderzoek).
• Zwangerschapstest in serum of urine: alleen voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden. De resultaten moeten negatief zijn om de proefpersoon in aanmerking te laten komen voor deelname aan het onderzoek.

Agent administratie

• SGI-110 toegediend in een dosisniveau van 60 mg/m2 SC dagelijks op dag 1-5 van een cyclus van 28 dagen. Uitstel van de behandeling is echter toegestaan ​​volgens paragraaf 6.3.1. SGI-110 wordt toegediend door middel van SC-injectie, bij voorkeur in de buikstreek. De totale toe te dienen hoeveelheid (in mg) SGI-110 wordt bepaald op basis van het lichaamsoppervlak (BSA). Bij de berekening van het BSA dienen werkelijke hoogtes en gewichten te worden gebruikt. Er zullen geen aanpassingen zijn aan het "ideale" lichaamsgewicht. De instellingsnorm voor de berekening van het BSA is acceptabel. Aan het begin van elke cyclus moet de dosis worden aangepast voor een gewichtsverandering van +/- 10%. De plaats(en) van SGI-110 SC-injecties worden vastgelegd op de doserings-CRF. Het is onderzoekers verboden om SGI-110 te verstrekken aan proefpersonen die niet correct zijn ingeschreven voor dit onderzoek of aan artsen of wetenschappers, behalve degenen die zijn aangewezen als subonderzoekers op formulier 1572 van de Food and Drug Administration (FDA). De onderzoeker moet ervoor zorgen dat proefpersonen alleen SGI-110 krijgen van personeel dat de procedures voor het toedienen van de onderzoeksbehandeling volledig begrijpt.

Duur van de therapie

De duur van de behandeling zal afhangen van de individuele respons, bewijs van ziekteprogressie en tolerantie. Als de behandeling niet wordt uitgesteld vanwege bijwerkingen, kan de behandeling worden voortgezet totdat een van de volgende criteria van toepassing is:

• Ziekteprogressie tot acute leukemie tenzij, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de proefpersoon klinisch voordeel ondervindt van SGI-110 ondanks laboratoriumbewijs van progressie tot acute leukemie.
• Bijkomende ziekte die verdere toediening van behandeling verhindert,
• Onaanvaardbare bijwerking(en)
• Deelnemer toont onvermogen of onwil om te voldoen aan het medicatieregime en/of documentatievereisten
• Deelnemer besluit zich terug te trekken uit het onderzoek
• Algemene of specifieke veranderingen in de toestand van de deelnemer maken de deelnemer naar het oordeel van de behandelend onderzoeker onaanvaardbaar voor verdere behandeling.

Duur van de follow-up

Deelnemers worden maandelijks gevolgd gedurende zes maanden na verwijdering uit de studie of tot overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Deelnemers die vanwege onaanvaardbare bijwerkingen uit het onderzoek zijn verwijderd, zullen worden gevolgd totdat de bijwerking is verdwenen of gestabiliseerd. Op formulieren voor het rapporteren van gevallen na de studie wordt informatie vastgelegd, waaronder volgende behandelingen, respons op daaropvolgende therapie en overleving.

Verwachte toxiciteiten

Lijst met bijwerkingen voor SGI-110

De meest voorkomende bijwerkingen waarvan de onderzoekers in onderzoek SGI-110-01 vermoeden dat ze verband houden met het geneesmiddel en die tot op heden zijn waargenomen in de MDS/AML-populatie, zijn: pijn op de injectieplaats, vermoeidheid, misselijkheid, trombocytopenie, bloedarmoede en diarree. Op basis van het werkingsmechanisme van het geneesmiddel en zijn actieve vorm decitabine, kunnen myelosuppressie (neutropenie, trombocytopenie en anemie) en de gerelateerde gevolgen zoals infectie (bijv. longontsteking), sepsis en bloedingen zijn de meest waarschijnlijke risico's voor het medicijn. Mucositis is ook gemeld.

Pijn en branderig gevoel op de injectieplaats zijn gemeld die verband houden met de dosis en het injectievolume en de injectiesnelheid. Voorzichtigheid is geboden om intradermale injectie te voorkomen. IJspakken worden aangebracht voorafgaand aan de injectie van SGI-110 en het medicijn wordt langzaam geïnjecteerd, gedurende 30-60 seconden. Als de injectieplaatsgebeurtenissen worden gemeld bij volgende injecties ondanks langzame injectie en het gebruik van ijspakken, kan een voorbehandeling met lokale of systemische analgetica worden overwogen.