필라델피아 음성 골수 증식성 신생물에서 SGI-110의 2상 연구

디뉴클레오타이드인 SGI-110(2'-deoxy-5-azacytidylyl-(3'→5')-2'-deoxyguanosine sodium salt)의 활성 대사산물은 골수이형성 증후군 치료제로 FDA 승인을 받은 데시타빈입니다. . SGI-110은 데시타빈 대사 및 비활성화의 일반적인 경로인 시티딘 데아미나제에 의한 변형에 내성이 있습니다[1]. SGI-110과 데시타빈의 분자량은 각각 580Da와 228Da이다. 따라서 데시타빈 1mg의 몰당량은 약 2.5mg의 SGI-110입니다. SGI-110의 활성은 p15, p16 및 MLH1의 재발현 및 생체 내 태아 헤모글로빈의 유도와 같은 데시타빈의 효능을 입증하는 데 사용된 것과 동일한 전임상 약력학 분석으로 입증되었습니다. 이종 이식 연구에서 SGI-110은 혈액 종양과 고형 종양 모두에서 유망한 전임상 활동을 보여줍니다.

시험관 내 증거에 따르면 SGI-110은 시티딘 데아미나제 존재 시 데시타빈보다 반감기가 더 깁니다. 이러한 유망한 관찰은 SGI-110이 데시타빈의 현재 임상적 유용성을 확장할 수 있는 향상된 약학적 특성과 생물학적 활성을 가질 수 있음을 시사합니다. SGI-110은 데시타빈보다 생쥐에서 더 잘 견디는 것으로 나타났으며 무흉선 생쥐에서 p16 발현을 유도하고 p16 프로모터 영역에서 DNA 메틸화를 감소시키며 EJ6 인간 방광암 종양 성장을 지연시키는 데 생체 내에서 효과적입니다[2].

SGI-110은 피하 투여용으로 개발되었습니다. SGI-110은 피하 투여 시 다양한 종양 세포 및 쥐 이종이식 모델에서 시험관 내 및 생체 내 모두에서 약리학적 활성을 나타냅니다. 치료는 뮤린 이종이식에서 피하 경로를 통해 잘 견딥니다. 인간이 아닌 영장류에 피하 투여할 때 SGI-110은 다른 종에 비해 천천히 데시타빈을 방출하므로 효과가 더 오랜 기간에 걸쳐 연장될 수 있습니다. SGI-110은 제형 안정성을 확보하기 위해 비수성 제형으로 개발되었습니다.

SGI-110은 인체 최초의 단일 작용제 연구(SGI-110-01)에서 연구되었습니다.5 이 연구는 중간 또는 고위험 골수이형성 증후군(MDS) 또는 급성 골수성 백혈병(AML) 환자를 대상으로 한 SGI-110의 두 가지 피하 요법에 대한 1/2상, 용량 증량, 다기관 연구였습니다. 이 연구는 용량 증량 세그먼트와 용량 확장 세그먼트의 두 부분으로 구성되었습니다. 이 연구는 중등도에서 고위험 MDS 또는 재발성 또는 불응성 AML 피험자에서 두 가지 투여 일정으로 SGI-110의 생물학적 활성, 예비 안전성 및 효능을 평가했으며, 용량 확장 세그먼트는 권장 용량에서 안전성과 효능을 추가로 평가했습니다. 이 연구는 각 요법 내에서 3 + 3 설계를 기반으로 했습니다. 적격 피험자는 다음과 같은 시작 용량으로 SGI-110의 2가지 투여 요법 중 하나를 받도록 무작위 배정되었습니다: 요법 1: 28일 과정의 1-5일에 피하 투여 요법 1: 3 mg/m2/일, 요법 2: 6 mg/m2 28일 과정의 1, 8, 15일에 매주 x 3 피하. 최대 생물학적 활성을 달성하는 최소 용량 또는 일일 요법에 대한 생물학적 유효 용량(BED)은 1-5일에 매일 60mg/m2에 도달했습니다.

연구 질병: MPN

필라델피아 염색체 음성 골수증식성 신생물(PHN-MPN)은 임상적, 형태학적 및 검사실 특징이 다양하고 생존 범위가 넓은 골수성 신생물 그룹을 포함합니다. 2008년 세계보건기구(WHO) 분류에 따르면 MDS/MPN 중복 증후군에는 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 소아 골수단구 백혈병(JMML) 및 분류할 수 없는 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN- 유). MD Anderson Cancer Center의 최근 후향적 연구에서 분류할 수 없는 MDS/MPN 진단을 받은 환자의 평균 생존 기간은 12.4개월이었습니다[3]. PHN-MPN에 대한 효과적인 치료법은 없으며 이는 충족되지 않은 의학적 요구를 나타냅니다.

MDS/MPN 중복 증후군은 광범위한 혈액학적 및 임상적 징후로 나타날 수 있으며 개별 환자는 MDS 및 MPN 특징의 조합을 나타낼 수 있습니다. 예를 들어, 수혈 의존성 빈혈이 일반적으로 존재하지만 다른 혈액 검사실 이상은 백혈구 감소증에서 백혈구 증가증까지, 혈소판 감소증에서 혈소판 증가증까지 다양할 수 있습니다. MDS와 달리 상당한 비장 종대가 PHN-MPN 환자에게 종종 나타납니다. 또한 환자는 피로, 체중 감소, 식욕 부진, 야간 발한 및 일반적으로 삶의 질을 저하시키는 기타 불쾌한 증상을 포함하는 체질 소견을 가질 수 있습니다. 따라서 전체 생존율을 개선하는 것이 치료의 중요한 목표인 반면, 이 환자 그룹을 위한 효과적인 치료에는 가능한 한 많은 질병 관련 임상 문제를 개선하는 것으로 입증될 수 있는 제제가 포함될 것입니다.

전반적인 연구 설계

이것은 MPN 환자를 대상으로 한 SGI-110의 단일군 공개 라벨 연구입니다. SGI-110은 1-5일에 60 mg/m2의 용량으로 28일마다 반복하여 피하 투여됩니다. 독성은 NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Active Version 4를 사용하여 평가됩니다. 장기 시스템당 독성 빈도는 기술 통계를 사용하여 표로 작성됩니다. 임의의 양의 연구 약물을 받는 모든 환자는 독성에 대해 평가될 것입니다.

스크리닝 및 전처리 기준 스크리닝 절차 스크리닝 절차 및 테스트는 치료 투여 전 14일 이내에 수행되며, 사전 동의, 연구 약물의 첫 투여 후 28일 이내에 수행할 수 있는 골수 생검은 예외입니다.

• 서면 동의 제공. ICF는 샘플을 수집하거나 연구별 평가를 수행하기 전에 피험자가 서명하고 날짜를 기입해야 합니다.
• 인구 통계(생년월일, 성별, 인종)를 포함한 완전한 병력. 초기 진단 날짜와 이전 치료 목록 및 이러한 치료에 대한 반응을 포함한 질병 이력도 기록됩니다. 동시 의학적 징후 및 증상은 기본 조건을 설정하기 위해 문서화되어야 합니다.
• 병용 약물을 기록하십시오.
• 사전 동의 시점부터 연구 약물 투여 시작 후(코스 1, 1일) 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 치료 관련 AE를 기록합니다.
• 수사관의 자격 확인. 필요한 모든 절차와 평가를 수행하여 주제가 각 자격 기준을 충족하는지 문서화합니다.
• 체중 및 검사를 포함한 전체 신체 검사
• 활력 징후에는 휴식기 수축기/이완기 혈압, 휴식기 심박수, 휴식기 호흡수, 체온 및 맥박 산소측정이 포함됩니다. 피험자가 최소 3분 동안 앉은 자세로 휴식을 취한 후 평가합니다.
• ECOG 성능 상태.
• 12리드 ECG(리듬, 심방 박동수, 심실 박동수, PR 간격, QRS 지속 시간, QT/QTc(QtcF), 형태 및 전반적인 해석).
• 키.
• 임상 실험실 테스트(혈액학, 화학 및 소변검사)를 위한 샘플 수집.
• 혈청 또는 소변 임신 검사: 가임 여성 피험자에 한함. 피험자가 연구에 등록할 수 있으려면 결과가 음성이어야 합니다.

에이전트 관리

• SGI-110은 28일 주기의 1-5일에 매일 60 mg/m2 SC 용량 수준으로 투여됩니다. 그러나 섹션 6.3.1에 따라 치료 지연이 허용됩니다. SGI-110은 바람직하게는 복부에 피하 주사로 투여됩니다. 투여될 SGI-110의 총량(mg)은 체표면적(BSA)에 기초하여 결정될 것이다. BSA를 계산할 때 실제 키와 몸무게를 사용해야 합니다. "이상적인" 체중에 대한 조정은 없을 것입니다. BSA 계산을 위한 제도적 표준이 허용됩니다. 용량 조정은 각 주기 시작 시 +/- 10% 체중 변화에 대해 이루어져야 합니다. SGI-110 피하 주사 부위는 용량 CRF에 캡처됩니다. 연구자는 FDA(Food and Drug Administration) 양식 1572에서 하위 연구자로 지정된 사람을 제외한 이 연구에 적절하게 등록되지 않은 피험자 또는 의사 또는 과학자에게 SGI-110을 공급하는 것이 금지됩니다. 조사자는 피험자가 연구 치료 관리 절차를 완전히 이해하는 직원으로부터만 SGI-110을 받도록 해야 합니다.

치료 기간

치료 기간은 개인의 반응, 질병 진행의 증거 및 내성에 따라 달라집니다. 부작용으로 인한 치료 지연이 없는 경우 다음 기준 중 하나가 적용될 때까지 치료를 계속할 수 있습니다.

• 급성 백혈병으로의 진행에 대한 실험실 증거에도 불구하고, 주임 연구원의 의견에 따라 피험자가 SGI-110에서 임상적 이점을 경험하지 않는 한, 급성 백혈병으로 질병이 진행됩니다.
• 추가 치료를 방해하는 병발성 질병,
• 용납할 수 없는 부작용
• 참가자가 약물 요법 및/또는 문서 요구 사항을 준수할 능력이 없거나 의지가 없음을 보여줍니다.
• 참가자가 연구에서 탈퇴하기로 결정
• 참가자 상태의 일반적 또는 특정 변화는 치료 조사자의 의견에 따라 참가자를 추가 치료에 적합하지 않게 만듭니다.

후속 조치 기간

참가자는 연구에서 제외된 후 6개월 동안 또는 사망할 때까지(둘 중 먼저 도래하는 시점) 매월 추적 관찰됩니다. 용인할 수 없는 부작용으로 인해 연구에서 제외된 참가자는 부작용이 해결되거나 안정화될 때까지 추적됩니다. 연구 후 사례 보고서 양식은 후속 치료, 후속 치료에 대한 반응 및 생존을 포함한 정보를 캡처합니다.

예상되는 독성

SGI-110에 대한 부작용 목록

연구 SGI-110-01에서 조사관이 약물과 관련이 있다고 의심하고 현재까지 MDS/AML 집단에서 관찰된 가장 일반적인 AE는 주사 부위 통증, 피로, 메스꺼움, 혈소판 감소증, 빈혈 및 설사입니다. 약물의 작용 기전과 활성형 데시타빈, 골수 억제(호중구 감소증, 혈소판 감소증 및 빈혈) 및 감염과 같은 관련 결과(예: 폐렴), 패혈증 및 출혈이 약물의 가장 큰 위험입니다. 점막염도 보고되었습니다.

주사 부위의 통증 및 작열감은 주사 용량 및 용량, 주사 속도와 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. 피내 주사를 피하도록 주의해야 합니다. SGI-110 주사 전 얼음찜질을 하고 30~60초에 걸쳐 천천히 주사한다. 느린 주사 및 냉찜질 사용에도 불구하고 후속 주사 시 주사 부위 반응이 보고되는 경우 국소 또는 전신 진통제를 사용한 전처리를 고려할 수 있습니다.