Et fase II-studie af SGI-110 i Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasmer

Den aktive metabolit af SGI-110 (2'-deoxy-5-azacytidylyl-(3'→5')-2'-deoxyguanosin natriumsalt), et dinukleotid, er decitabin, et FDA-godkendt middel til behandling af myelodysplastiske syndromer . SGI-110 er resistent over for modifikation af cytidin-deaminase, en almindelig vej for decitabin-metabolisme og deaktivering[1]. Molekylvægten af ​​SGI-110 og decitabin er henholdsvis 580 Da og 228 Da. Derfor er den molære ækvivalente dosis på 1 mg decitabin cirka 2,5 mg SGI-110. SGI-110's aktivitet blev demonstreret med de samme prækliniske farmakodynamiske assays, som blev brugt til at demonstrere decitabins effektivitet, f.eks. re-ekspression af p15, p16 og MLH1 og induktion af føtalt hæmoglobin, in vivo. I xenograft-undersøgelser viser SGI-110 lovende præklinisk aktivitet i både hæmatologiske og solide tumorer.

In vitro-evidens tyder på, at SGI-110 har en længere halveringstid end decitabin i nærvær af cytidindeaminase. Disse lovende observationer tyder på, at SGI-110 kan have forbedrede farmaceutiske egenskaber og biologiske aktiviteter, der kan udvide decitabines nuværende kliniske anvendelighed. SGI-110 har vist sig at blive bedre tolereret i mus end decitabin og er lige så effektiv in vivo til at inducere p16-ekspression, reducere DNA-methylering ved p16-promotorregionen og forsinke EJ6 human blærekræfttumorvækst i athymiske mus[2].

SGI-110 er udviklet til subkutan administration. SGI-110 er farmakologisk aktiv både in vitro og in vivo i en række forskellige tumorceller og murine xenograft-modeller, når det administreres subkutant. Behandlingen tolereres godt via den subkutane vej i murine xenotransplantater. Når det administreres subkutant til ikke-humane primater, frigiver SGI-110 decitabin langsomt sammenlignet med andre arter, hvilket muligvis forlænger effekten over længere perioder. SGI-110 er udviklet som en ikke-vandig formulering for at sikre formuleringsstabilitet.

SGI-110 er blevet undersøgt i et first-in-human, enkeltstof-studie (SGI-110-01).5 Denne undersøgelse var en fase 1/2, dosisoptrapning, multicenterundersøgelse af to subkutane regimer af SGI-110 hos personer med mellemliggende eller højrisiko myelodysplastiske syndromer (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML). Denne undersøgelse havde to dele, et dosiseskaleringssegment og et dosisudvidelsessegment. Undersøgelsen evaluerede den biologiske aktivitet, foreløbige sikkerhed og effektivitet af SGI-110 med to doseringsskemaer i middel til højrisiko MDS eller recidiverende eller refraktære AML-personer, mens dosisudvidelsessegmentet yderligere evaluerede sikkerhed og effekt ved den anbefalede dosis. Undersøgelsen var baseret på et 3 + 3 design inden for hvert regime. Kvalificerede forsøgspersoner blev randomiseret til at modtage 1 ud af 2 doseringsregimer af SGI-110 med følgende startdoser: Regime 1: 3 mg/m2/dag subkutant på dag 1-5 af et 28-dages kursus, Regime 2: 6 mg/m2 subkutant Ugentlig x 3 på dag 1, 8, 15 af et 28-dages kursus. Den minimale dosis, der opnåede maksimal biologisk aktivitet eller biologisk effektiv dosis (BED) for den daglige behandling, blev nået ved 60 mg/m2 dagligt på dag 1-5.

Undersøgelsessygdom: MPN

Philadelphia-kromosomnegative myeloproliferative neoplasmer (PHN-MPN) omfatter en gruppe myeloide neoplasmer med varierende kliniske, morfologiske og laboratoriemæssige egenskaber og en bred vifte af overlevelse. Ifølge 2008 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation omfatter MDS/MPN-overlapningssyndromerne kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), atypisk kronisk myeloid leukæmi (aCML), juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML) og myelodysplastisk/myeloproliferativ-neoplasma/N-klassificeret U). I et nyligt retrospektivt studie fra MD Anderson Cancer Center var medianoverlevelsen for patienter med diagnosen MDS/MPN, der ikke kan klassificeres, 12,4 måneder[3]. Der er ingen effektiv behandling for PHN-MPN, og dette repræsenterer et udækket medicinsk behov.

MDS/MPN-overlapningssyndromerne kan vise sig med en bred vifte af hæmatologiske og kliniske manifestationer, og individuelle patienter kan udvise en kombination af egenskaber, der er karakteristiske for både MDS og MPN. For eksempel, mens transfusionsafhængig anæmi generelt er til stede, kan andre hæmatologiske laboratorieabnormiteter variere fra leukopeni til leukocytose og fra trombocytopeni til trombocytose. I modsætning til MDS er signifikant splenomegali ofte til stede hos patienter med PHN-MPN. Patienter kan også have en konstellation af konstitutionelle fund, herunder træthed, vægttab, anoreksi, nattesved og andre ubehagelige symptomer, der generelt fører til dårlig livskvalitet. Selvom forbedring af den samlede overlevelse er et kritisk mål for terapien, vil effektiv terapi for denne gruppe patienter også omfatte midler, der kan påvises at forbedre så mange af de sygdomsrelaterede kliniske problemer som muligt.

Overordnet studiedesign

Dette er et enkelt-arm, åbent studie af SGI-110 hos patienter med MPN. SGI-110 vil blive administreret subkutant i en dosis på 60 mg/m2 på dag 1-5, gentaget hver 28. dag. Toksicitet vil blive evalueret ved hjælp af NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Active Version 4. Hyppigheden af ​​toksiciteter pr. organsystem vil blive opstillet i tabelform ved hjælp af beskrivende statistik. Alle patienter, der modtager en hvilken som helst mængde af undersøgelseslægemidlet, vil kunne vurderes for toksicitet.

Screenings- og forbehandlingskriterier Screeningsprocedurer Screeningsprocedurer og test vil blive udført inden for 14 dage før behandlingsadministration med undtagelse af informeret samtykke, knoglemarvsbiopsi, som kan udføres inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Afgivelse af skriftligt informeret samtykke. ICF skal underskrives og dateres af forsøgspersonerne før indsamling af prøver eller udførelse af undersøgelsesspecifikke evalueringer.
• Fuldstændig sygehistorie, inklusive demografi (fødselsdato, køn, race). En sygdomshistorie, inklusive datoen for den første diagnose og en liste over tidligere behandlinger og reaktioner på disse behandlinger, vil også blive registreret. Samtidige medicinske tegn og symptomer skal dokumenteres for at etablere baseline-tilstande.
• Registrer samtidig medicin.
• Registrer alle undersøgelsesprocedurerelaterede AE'er fra tidspunktet for informeret samtykke og derefter behandlingsfremkomne AE'er efter starten af ​​studielægemiddeladministrationen (kursus 1, dag 1) til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Efterforskerens bekræftelse af berettigelse. Udfør alle nødvendige procedurer og evalueringer for at dokumentere, at emnet opfylder hvert berettigelseskriterium.
• Fuldstændig fysisk undersøgelse inklusive vægt og undersøgelse
• Vitale tegn omfatter systolisk/diastolisk blodtryk i hvile, hjertefrekvens i hvile, respirationsfrekvens i hvile, kropstemperatur og pulsoximetri. Vurder efter forsøgspersonen har hvilet i siddende stilling i mindst tre minutter.
• ECOG ydeevne status.
• 12-aflednings-EKG (rytme, atriel frekvens, ventrikulær frekvens, PR-interval, QRS-varighed og QT/QTc (QtcF), morfologi og overordnet fortolkning).
• Højde.
• Prøveindsamling til kliniske laboratorieundersøgelser (hæmatologi, kemi og urinanalyse).
• Serum- eller uringraviditetstest: Kun til kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder. Resultaterne skal være negative for at forsøgspersonen er berettiget til at blive optaget i undersøgelsen.

Agent administration

• SGI-110 administreret i dosisniveau på 60 mg/m2 SC dagligt på dag 1-5 i en 28-dages cyklus. Imidlertid er behandlingsforsinkelser tilladt i henhold til afsnit 6.3.1. SGI-110 indgives ved subkutan injektion, fortrinsvis i abdominalområdet. Den samlede mængde (i mg) af SGI-110, der skal administreres, vil blive bestemt baseret på kropsoverfladearealet (BSA). Ved beregning af BSA skal faktiske højder og vægte anvendes. Der vil ikke være nogen justeringer af den "ideelle" kropsvægt. Den institutionelle standard for beregning af BSA er acceptabel. Dosisjustering bør foretages for en vægtændring på +/- 10 % i begyndelsen af ​​hver cyklus. Stedet/stederne for SGI-110 SC injektioner vil blive fanget på doserings-CRF. Det er forbudt for efterforskere at levere SGI-110 til forsøgspersoner, der ikke er korrekt tilmeldt denne undersøgelse, eller til nogen læger eller videnskabsmænd undtagen dem, der er udpeget som underforskere på Food and Drug Administration (FDA) Form 1572. Investigator skal sikre, at forsøgspersoner kun modtager SGI-110 fra personale, der fuldt ud forstår procedurerne for administration af undersøgelsesbehandlingen.

Terapiens varighed

Behandlingens varighed vil afhænge af individuel respons, tegn på sygdomsprogression og tolerance. I mangel af behandlingsforsinkelser på grund af uønskede hændelser, kan behandlingen fortsætte, indtil et af følgende kriterier gælder:

• Sygdomsprogression til akut leukæmi, medmindre forsøgspersonen efter hovedforskerens opfattelse oplever klinisk fordel af SGI-110 på trods af laboratoriebevis for progression til akut leukæmi.
• Interkurrent sygdom, der forhindrer yderligere administration af behandling,
• Uacceptable uønskede hændelser
• Deltager demonstrerer manglende evne eller vilje til at overholde medicinregimet og/eller dokumentationskravene
• Deltageren beslutter sig for at trække sig fra undersøgelsen
• Generelle eller specifikke ændringer i deltagerens tilstand gør deltageren uacceptabel for yderligere behandling efter den behandlende investigator.

Varighed af opfølgning

Deltagerne vil blive fulgt månedligt i seks måneder efter fjernelse fra undersøgelsen eller indtil døden, alt efter hvad der indtræffer først. Deltagere, der fjernes fra undersøgelsen på grund af uacceptable bivirkninger, vil blive fulgt indtil opløsning eller stabilisering af den uønskede hændelse. Formularer til caserapporter efter undersøgelse vil indfange information, herunder efterfølgende behandlinger, respons på efterfølgende terapi og overlevelse.

Forventede toksiciteter

Bivirkningsliste(r) for SGI-110

De mest almindelige bivirkninger, som efterforskerne i undersøgelse SGI-110-01 mistænker for at være relateret til lægemidlet og hidtil observeret i MDS/AML-populationen er: smerter på injektionsstedet, træthed, kvalme, trombocytopeni, anæmi og diarré. Baseret på lægemidlets virkningsmekanisme og dets aktive form decitabin, myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni og anæmi) og de relaterede konsekvenser såsom infektion (f.eks. lungebetændelse), sepsis og blødning er de mest sandsynlige risici for lægemidlet. Mucositis er også blevet rapporteret.

Smerter og svie på injektionsstedet er blevet rapporteret, som er relateret til dosis og volumen af ​​injektionen samt injektionshastigheden. Der skal udvises forsigtighed for at undgå intradermal injektion. Isposer påføres før injektion af SGI-110, og lægemidlet vil blive injiceret langsomt over 30-60 sekunder. Hvis hændelser på injektionsstedet rapporteres ved efterfølgende injektioner på trods af langsom injektion og brug af isposer, kan forbehandling med topiske eller systemiske analgetika overvejes.