Faza II badania SGI-110 w Philadelphia-ujemnych nowotworach mieloproliferacyjnych

Aktywnym metabolitem SGI-110 (sól sodowa 2'-deoksy-5-azacytidylylo-(3'→5')-2'-deoksyguanozyny), dinukleotydu, jest decytabina, zatwierdzony przez FDA środek do leczenia zespołów mielodysplastycznych . SGI-110 jest odporny na modyfikację przez deaminazę cytydyny, wspólny szlak metabolizmu i dezaktywacji decytabiny[1]. Masa cząsteczkowa SGI-110 i decytabiny wynosi odpowiednio 580 Da i 228 Da. Dlatego równoważnik molowy dawki 1 mg decytabiny wynosi około 2,5 mg SGI-110. Aktywność SGI-110 wykazano za pomocą tych samych przedklinicznych testów farmakodynamicznych, które zastosowano do wykazania skuteczności decytabiny, np. ponownej ekspresji p15, p16 i MLH1 oraz indukcji hemoglobiny płodowej in vivo. W badaniach ksenoprzeszczepów SGI-110 wykazuje obiecującą aktywność przedkliniczną zarówno w guzach hematologicznych, jak i litych.

Dowody in vitro sugerują, że SGI-110 ma dłuższy okres półtrwania niż decytabina w obecności deaminazy cytydynowej. Te obiecujące obserwacje sugerują, że SGI-110 może mieć ulepszone właściwości farmaceutyczne i aktywność biologiczną, co może rozszerzyć obecną użyteczność kliniczną decytabiny. Wykazano, że SGI-110 jest lepiej tolerowany u myszy niż decytabina i jest równie skuteczny in vivo w indukowaniu ekspresji p16, zmniejszaniu metylacji DNA w regionie promotora p16 i opóźnianiu wzrostu guza ludzkiego raka pęcherza moczowego EJ6 u myszy bez grasicy [2].

SGI-110 został opracowany do podawania podskórnego. SGI-110 jest aktywny farmakologicznie zarówno in vitro, jak i in vivo w różnych modelach komórek nowotworowych i heteroprzeszczepów mysich, gdy jest podawany podskórnie. Leczenie jest dobrze tolerowane drogą podskórną w ksenoprzeszczepach mysich. Po podaniu podskórnym zwierzętom z rzędu naczelnych, SGI-110 uwalnia decytabinę powoli w porównaniu z innymi gatunkami, co może wydłużyć czas działania. SGI-110 został opracowany jako preparat niewodny, aby zapewnić stabilność preparatu.

SGI-110 badano w pierwszym badaniu z udziałem jednego środka u ludzi (SGI-110-01).5 To badanie było wieloośrodkowym badaniem fazy 1/2 z eskalacją dawki, obejmującym dwa podskórne schematy podawania SGI-110 u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) lub ostrą białaczką szpikową (AML) średniego lub wysokiego ryzyka. Badanie to składało się z dwóch części: Segment zwiększania dawki i Segment zwiększania dawki. W badaniu oceniono aktywność biologiczną, wstępne bezpieczeństwo i skuteczność SGI-110 przy dwóch schematach dawkowania u pacjentów z MDS od średniego do wysokiego ryzyka lub pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML, podczas gdy segment zwiększania dawki dalej oceniał bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki. Badanie oparto na schemacie 3 + 3 w ramach każdego schematu. Kwalifikujący się pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania 1 z 2 schematów dawkowania SGI-110 z następującymi dawkami początkowymi: Schemat 1: 3 mg/m2 pc./dobę podskórnie w dniach 1-5 28-dniowego cyklu, Schemat 2: 6 mg/m2 pc. podskórnie Co tydzień x 3 w dniach 1, 8, 15 28-dniowego kursu. Minimalną dawkę osiągającą maksymalną aktywność biologiczną lub dawkę skuteczną biologicznie (BED) w schemacie dziennym osiągnięto przy 60 mg/m2 pc. dziennie w dniach 1-5.

Badana choroba: MPN

Nowotwory mieloproliferacyjne z chromosomem Philadelphia (PHN-MPN) obejmują grupę nowotworów szpiku o różnych cechach klinicznych, morfologicznych i laboratoryjnych oraz szerokim zakresie przeżywalności. Zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2008 r., nakładające się zespoły MDS/MPN obejmują przewlekłą białaczkę mielomonocytową (CMML), atypową przewlekłą białaczkę szpikową (aCML), młodzieńczą białaczkę mielomonocytową (JMML) oraz niesklasyfikowany nowotwór mielodysplastyczny/mieloproliferacyjny U). W niedawnym badaniu retrospektywnym przeprowadzonym przez MD Anderson Cancer Center mediana przeżycia pacjentów z rozpoznaniem niesklasyfikowanego MDS/MPN wyniosła 12,4 miesiąca.[3] Nie ma skutecznej terapii PHN-MPN, co stanowi niezaspokojoną potrzebę medyczną.

Zespoły nakładania się MDS/MPN mogą dawać szeroki zakres objawów hematologicznych i klinicznych, a poszczególni pacjenci mogą wykazywać kombinację cech charakterystycznych zarówno dla MDS, jak i MPN. Na przykład, podczas gdy niedokrwistość zależna od transfuzji jest ogólnie obecna, inne hematologiczne nieprawidłowości laboratoryjne mogą wahać się od leukopenii do leukocytozy i od trombocytopenii do trombocytozy. W przeciwieństwie do MDS, u pacjentów z PHN-MPN często występuje znaczna splenomegalia. Ponadto pacjenci mogą mieć konstelację zmian konstytucyjnych, w tym zmęczenie, utratę wagi, anoreksję, nocne poty i inne nieprzyjemne objawy, które ogólnie prowadzą do złej jakości życia. Tak więc, chociaż poprawa całkowitego przeżycia jest kluczowym celem terapii, skuteczna terapia dla tej grupy pacjentów będzie obejmować również środki, co do których można wykazać, że poprawiają jak najwięcej problemów klinicznych związanych z chorobą.

Ogólny projekt badania

Jest to jednoramienne, otwarte badanie SGI-110 u pacjentów z MPN. SGI-110 będzie podawany podskórnie w dawce 60 mg/m2 w dniach 1-5, powtarzany co 28 dni. Toksyczność zostanie oceniona przy użyciu wspólnych kryteriów terminologicznych NCI dotyczących zdarzeń niepożądanych, wersja aktywna 4. Częstość toksyczności na układ narządów zostanie zestawiona w tabeli przy użyciu statystyk opisowych. Wszyscy pacjenci, którzy otrzymają jakąkolwiek ilość badanego leku, zostaną poddani ocenie pod kątem toksyczności.

Kryteria przesiewowe i przed leczeniem Procedury przesiewowe Procedury przesiewowe i testy zostaną przeprowadzone w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia, z wyjątkiem uzyskania świadomej zgody, biopsji szpiku kostnego, którą można wykonać w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku.

• Dostarczenie pisemnej świadomej zgody. ICF musi być podpisany i opatrzony datą przez uczestników przed pobraniem jakichkolwiek próbek lub wykonaniem jakichkolwiek ocen specyficznych dla badania.
• Pełna historia medyczna, w tym dane demograficzne (data urodzenia, płeć, rasa). Zostanie również zarejestrowana historia choroby, w tym data wstępnej diagnozy i lista wcześniejszych terapii oraz odpowiedzi na te terapie. W celu ustalenia warunków wyjściowych należy udokumentować współistniejące objawy przedmiotowe i podmiotowe.
• Zapisz jednocześnie stosowane leki.
• Zapisz wszystkie zdarzenia niepożądane związane z procedurą badania od momentu uzyskania świadomej zgody, a następnie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem po rozpoczęciu podawania badanego leku (kurs 1, dzień 1) do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Potwierdzenie kwalifikowalności przez badacza. Wykonaj wszystkie niezbędne procedury i oceny, aby udokumentować, że podmiot spełnia wszystkie kryteria kwalifikacyjne.
• Pełne badanie fizykalne, w tym waga i badanie
• Do parametrów życiowych należą spoczynkowe skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi, spoczynkowe tętno, spoczynkowa częstość oddechów, temperatura ciała i pulsoksymetria. Oceń po tym, jak pacjent odpoczął w pozycji siedzącej przez co najmniej trzy minuty.
• Stan wydajności ECOG.
• 12-odprowadzeniowe EKG (rytm, częstość przedsionków, częstość komór, odstęp PR, czas trwania zespołu QRS i odstęp QT/QTc (QtcF), morfologia i ogólna interpretacja).
• Wysokość.
• Pobieranie próbek do klinicznych badań laboratoryjnych (hematologia, chemia i analiza moczu).
• Test ciążowy z surowicy lub moczu: tylko dla kobiet w wieku rozrodczym. Wyniki muszą być negatywne, aby pacjent kwalifikował się do włączenia do badania.

Administracja Agenta

• SGI-110 podawany w dawce 60 mg/m2 podskórnie dziennie w dniach 1-5 28-dniowego cyklu. Opóźnienia w leczeniu są jednak dozwolone zgodnie z sekcją 6.3.1. SGI-110 podaje się we wstrzyknięciu podskórnym, najlepiej w okolice brzucha. Całkowita ilość (w mg) podawanego SGI-110 zostanie określona na podstawie powierzchni ciała (BSA). Przy obliczaniu BSA należy stosować rzeczywisty wzrost i wagę. Nie będzie żadnych korekt do „idealnej” masy ciała. Instytucjonalny standard obliczania BSA jest akceptowalny. Dostosowanie dawki powinno być dokonane dla +/- 10% zmiany masy ciała na początku każdego cyklu. Miejsce(a) iniekcji SGI-110 sc. zostanie zarejestrowane na CRF dawkowania. Badaczom zabrania się dostarczania SGI-110 osobom, które nie zostały prawidłowo włączone do tego badania, ani lekarzom lub naukowcom, z wyjątkiem tych, którzy zostali wyznaczeni jako podbadacze na formularzu 1572 Agencji ds. Żywności i Leków (FDA). Badacz musi upewnić się, że badani otrzymują SGI-110 wyłącznie od personelu, który w pełni rozumie procedury podawania badanego leku.

Czas trwania terapii

Czas trwania terapii będzie zależał od indywidualnej odpowiedzi, dowodów na postęp choroby i tolerancji. W przypadku braku opóźnień w leczeniu spowodowanych zdarzeniami niepożądanymi, leczenie można kontynuować do momentu spełnienia jednego z poniższych kryteriów:

• Progresja choroby do ostrej białaczki, chyba że w opinii głównego badacza pacjent odczuwa kliniczną korzyść z SGI-110 pomimo laboratoryjnych dowodów progresji do ostrej białaczki.
• Współistniejąca choroba uniemożliwiająca dalsze stosowanie leczenia,
• Niedopuszczalne zdarzenie niepożądane
• Uczestnik wykazuje niezdolność lub niechęć do przestrzegania schematu przyjmowania leków i/lub wymagań dotyczących dokumentacji
• Uczestnik podejmuje decyzję o wycofaniu się z badania
• Ogólne lub specyficzne zmiany stanu uczestnika powodują, że w opinii prowadzącego badanie nie może on zostać poddany dalszemu leczeniu.

Czas trwania obserwacji

Uczestnicy będą obserwowani co miesiąc przez sześć miesięcy po usunięciu z badania lub do śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Uczestnicy usunięci z badania z powodu niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych będą obserwowani do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się zdarzenia niepożądanego. Formularze opisów przypadków po badaniu będą zawierały informacje, w tym kolejne terapie, odpowiedź na kolejne terapie i przeżycie.

Przewidywane toksyczności

Lista działań niepożądanych dla SGI-110

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi podejrzewanymi przez badaczy w badaniu SGI-110-01 o związek z lekiem i obserwowanymi do tej pory w populacji MDS/AML są: ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, nudności, małopłytkowość, niedokrwistość i biegunka. Ze względu na mechanizm działania leku i jego aktywnej postaci decytabiny mielosupresja (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość) oraz związane z tym następstwa, takie jak infekcja (np. zapalenie płuc), posocznica i krwawienie są najbardziej prawdopodobnymi zagrożeniami dla leku. Zgłaszano również zapalenie błony śluzowej.

Zgłaszano ból i pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, które są związane z dawką i objętością wstrzyknięcia oraz szybkością wstrzyknięcia. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wstrzyknięcia śródskórnego. Okłady z lodu zostaną zastosowane przed wstrzyknięciem SGI-110, a lek będzie wstrzykiwany powoli, przez 30-60 sekund. Jeśli zdarzenia w miejscu wstrzyknięcia są zgłaszane przy kolejnych wstrzyknięciach pomimo powolnego wstrzykiwania i stosowania okładów z lodu, można rozważyć wstępne leczenie miejscowymi lub ogólnoustrojowymi lekami przeciwbólowymi.